Nuevo cristal estable de monoclorhidrato 1-(2''-ciano-2''-desoxi-beta-D-arabinofuranosil)citosina.

Cristal de tipo I de monoclorhidrato de 1-(2'-ciano-2'-desoxi-β

-D-arabinofuranosil)citosina que tiene picoscaracterísticos a 13,7°, 15,7°, 16,0°, 18,6°, 20,3°, y 22,7° como ángulos de difracción (2+- 0,1°) medidos mediantedifracción de rayos X de polvo, y que tiene un punto de fusión de 192 °C a 197 °C.

Nuevo cristal estable de monoclorhidrato 1- (2'-ciano-2'-desoxi-beta-D-arabinofuranosil) citosina

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos cristales estables de monoclorhidrato de 1- (2'-ciano-2'-desoxi-!-Darabinofuranosil) citosina, que son útiles como una medicina que muestra una excelente actividad antitumoral, y a una composición farmacéutica que contiene los mismos.

Antecedentes de la invención En general, cuando un compuesto se usa como ingrediente activo eficaz de un producto farmacéutico, se requiere que el compuesto sea química y físicamente estable de modo que mantenga una calidad de forma estable, y/o se facilite la gestión de almacenamiento. Por lo tanto, el compuesto resultante está preferentemente en forma de un cristal estable y, habitualmente, existen numerosos ejemplos en los que se seleccionan cristales ultraestables como sustancias farmacológicas para productos farmacéuticos.

Sin embargo, el Documento de Patente 1, el Documento de No Patente 1, y el Documento de No Patente 2

describen que el monoclorhidrato de 1- (2'-ciano-2'-desoxi-!-D-arabinofuranosil) citosina, que es un derivado de nucleósido de pirimidina, representado por la siguiente fórmula (1) :

muestra efecto supresor in vitro de la proliferación de células tumorales humanas o de ratón, y también muestra una excelente actividad antitumoral in vivo.

Se han presentado métodos para la producción del compuesto, por ejemplo, un método de disolución de la 1- (2'ciano-2'-desoxi-!-D-arabinofuranosil) -N4-acetilcitosina representada por la siguiente fórmula (2) : 30

en una solución de ácido clorhídrico en metanol, permitiendo que el compuesto reaccione mientras se agita a temperatura ambiente y, después de completarse la reacción, cristalizando el producto a partir de etanol y éter

(Documentos de No Patente 1 y 2) ; y un método de calentamiento a reflujo del compuesto representado por la fórmula (2) anterior en ácido acético para someter de ese modo al compuesto a una des-N-acetilación, obteniendo posteriormente la 1- (2'-ciano-2'-desoxi-!-D-arabinofuranosil) citosina representada por la siguiente fórmula (3) :

por cromatografía en columna sobre gel de sílice, disolviendo el compuesto en una solución de ácido clorhídrico en metanol, permitiendo que el compuesto reaccione mientras se agita a temperatura ambiente y, después de completarse la reacción, cristalizando el producto a partir de etanol y éter (Documento de Patente 1) . Se pensaba que el cristal que se obtiene mediante estos métodos era un 1/2 etanolato en el momento en el que se publicó el documento, y se consideró que el punto de fusión del cristal era de 175 °C a 176 °C (Documento de Patente 1 y Documentos de No Patente 1 y 2) . Sin embargo, aparte de este punto de fusión, no se presentaron informes específicos con respecto al polimorfismo o a la estabilidad del cristal.

Documentos de Patente Documento de Patente 1: JP-B-2559917 (JP-A-4-235182)

Documentos de No Patente Documento de No Patente 1: Journal of Medicinal Chemistr y , Vol. 34, 2917 a 2919 (1991)

Documento de No Patente 2: Journal of Medicinal Chemistr y , Vol. 36, 4183 a 4189 (1993)

Sumario de la invención

Problema a resolver por la invención El objetivo de la invención objeto es proporcionar cristales estables de un compuesto que es útil como agente antitumoral.

Medios para solucionar el problema Los inventores de la invención objeto se dirigieron a la obtención de un cristal estable de monoclorhidrato de 1- (2'ciano-2'-desoxi-!-D-arabinofuranosil) citosina, y en primer lugar intentaron obtener un cristal de 1/2 etanolato que tiene un punto de fusión de 175 °C a 176 °C mediante los métodos conocidos que se describen en el Documento de Patente 1 y los Documentos de No Patente 1 y 2. Sin embargo, inesperadamente, los inventores de la invención objeto no pudieron reproducir el cristal de 1/2 etanolato que tiene un punto de fusión de 175 °C a 176 °C que se describe en el documento (en lo sucesivo en el presente documento, también denominado "cristal del documento conocido") en un experimento que intentó reproducir los métodos conocidos que se han descrito anteriormente.

Además, los inventores de la invención objeto llevaron a cabo con tenacidad el experimento para obtener el cristal de 1/2 etanolato que tiene un punto de fusión de 175 °C a 176 °C, mientras tomaban en consideración diversas condiciones generales para la producción del cristal (véase International Journal of Pharmaceutics, Vol. 60, 11 a 26 (1990) , y similares) . Sin embargo, los inventores finalmente no pudieron reproducir el cristal que se describe en el documento conocido. En ese caso, se contempló que un cristal, que no se puede obtener incluso aunque se tomen en consideración diversas condiciones de producción, no se puede considerar como un cristal preferente que se pueda producir y suministrar de forma estable a escala industrial. La razón puede residir en que el cristal obtenido en aquel momento pudo ser un polimorfo cristalino. Cuando se confirma la presencia de un polimorfo cristalino en una sustancia farmacológica para productos farmacéuticos, habitualmente ya no es fácil producir de forma estable un cristal

individual o un cristal de tipo mixto en el que se mantenga constante la proporción de contenido y, por lo tanto, se necesita una investigación exhaustiva Sin embargo, se han publicado informes en el pasado, presentando que un cristal que se pudiera obtener repentinamente de forma convencional no se puede obtener mediante las técnicas de la técnica relacionada desde un cierto tiempo. Por ejemplo, en el caso de Ritonavir, un fármaco anti-virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , un documento presenta que debido a la aparición repentina de la Forma II (un cristal estable) , ya no se puede obtener la Forma cristalina I obtenida tradicionalmente mediante el método de producción tradicional (Organic Process Research and Development, Vol. 4, 413 a 417 (2000) ) . También en el caso de un compuesto que se había desarrollado como sustancia antibiótica basada en cefem, un documento presenta que debido a la aparición 55 repentina del cristal y (un cristal estable) , ya no se puede obtener el cristal ∀ obtenido tradicionalmente mediante el método de producción tradicional (Bunri Gijutsu (Separation Technology) , Vol. 33, 379 a 385 (2003) ) . Incluso en el caso de un compuesto que se había desarrollado como inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH-1, un documento presenta que debido a la aparición repentina de la Forma cristalina III (un cristal estable) , ya no se puede obtener la Forma cristalina I obtenida tradicionalmente mediante el método de producción tradicional (Organic Process Research and Development, Vol. 9, 933 a 942 (2005) ) . De acuerdo con estos descubrimientos, se contempla que los cristales de los documentos de la técnica anterior obtenibles en el momento pertinente no se pudieron obtener debido a que el cristal del documento de la técnica anterior era inferior al cristal de la invención objeto en términos de estabilidad. También se contempla que, incluso si el cristal del documento de la técnica anterior se hubiera generado temporalmente en el sistema de reacción, el

cristal del documento de la técnica anterior habría variado a un cristal estable a través de una transición cristalina y, por lo tanto, no se podría obtener el cristal del documento de la técnica anterior.

Durante la investigación para la invención objeto, los inventores de la invención objeto descubrieron que, como se muestra en los Ejemplos que se describen posteriormente, se obtienen cristales que no contienen etanol y tienen un punto de fusión de 15 °C a 20 °C mayor que el punto de fusión de 175 °C a 176 °C del cristal conocido convencionalmente (en lo sucesivo en el presente documento, también denominados "cristales de la invención objeto") , y que dado que el punto de fusión de un cristal que tiene una excelente estabilidad (cristal estable) es generalmente mayor que el punto de fusión de un cristal inestable (cristal metaestable) , los cristales de la invención objeto son cristales estables. Por lo tanto, los inventores han completado la invención objeto.

La presente invención se refiere a los siguientes artículos (1) a (4) .

(1) Un cristal de monoclorhidrato de 1- (2'-ciano-2'-desoxi-!-D-arabinofuranosil) citosina que tiene picos característicos a 13, 7°, 15, 7°, 16, 0°, 18, 6°, 20, 3°, y 22, 7° como ángulos de difracción (2# ± 0, 1°) medidos mediante difracción de rayos X de polvo, y que tiene un punto de fusión de 192 °C a 197 °C.

(2) Un cristal de monoclorhidrato de 1- (2'-ciano-2'-desoxi-!-D-arabinofuranosil)... [Seguir leyendo]

1. Cristal de tipo I de monoclorhidrato de 1- (2'-ciano-2'-desoxi-!-D-arabinofuranosil) citosina que tiene picos característicos a 13, 7°, 15, 7°, 16, 0°, 18, 6°, 20, 3°, y 22, 7° como ángulos de difracción (2#∃0, 1°) medidos mediante 5 difracción de rayos X de polvo, y que tiene un punto de fusión de 192 °C a 197 °C.

2. El cristal de tipo I de acuerdo con la reivindicación 1 que no contiene etanol.

3. Cristal de tipo II de monoclorhidrato de 1- (2'-ciano-2'-desoxi-!-D-arabinofuranosil) citosina que tiene picos

característicos a 6, 4°, 12, 6°, 17, 3°, y 21, 7° como ángulos de difracción (2#∃0, 1°) medidos mediante difracción de rayos X de polvo, y que tiene un punto de fusión de 192 °C a 196 °C.

4. El cristal de tipo II de acuerdo con la reivindicación 3 que no contiene etanol.

5. Composición farmacéutica que comprende el cristal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Agente antitumoral que comprende el cristal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

7. Método para la producción de un cristal de tipo I de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende las etapas

de disolver con calentamiento monoclorhidrato de 1- (2'-ciano-2'-desoxi-!-D-arabinofuranosil) citosina en etanol, y a continuación añadir gota a gota esta solución en éter dietílico que se ha enfriado a 0 ∃5 °C mientras se agita la mezcla, para obtener el cristal de tipo I.

8. Método para la producción de un cristal de tipo II de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, que comprende las etapas de disolver con calentamiento monoclorhidrato de 1- (2'-ciano-2'-desoxi-!-D-arabinofuranosil) citosina o cristal de tipo I en etanol, enfriar posteriormente esta solución a 40 ∃5 °C, y a continuación añadir gota a gota éter dietílico a la solución mientras se agita la mezcla, para obtener el cristal de tipo II.