Regímenes de dosificación de un agente antitumoral que comprende un derivado de desoxicitidina.

Un agente antitumoral que comprende 4-amino-1-(2-ciano-2-desoxi-ß-D-arabinofuranosil)-2(1H)-pirimidinona,

o una sal de la misma, para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde dicho agente es administrado por medio de infusión intravenosa continua en una cantidad de 2,0 a 4,0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente de 4-amino-1-(2-ciano-2-desoxi-ß-D-arabinofuranosil)-2(1H)-pirimidinona, por día, para una duración de 168 a 336 horas.

Regímenes de dosificación de un agente antitumoral que comprende un derivado de desoxicitidina 5 Campo técnico La presente invención se refiere a un agente antitumoral para su uso en el tratamiento del cáncer mediante infusión intravenosa continua. 10 Técnica anterior La 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona (CNDAC; Véase la Fórmula 1 de más abajo) es un antimetabolito en el que la posición 2'-β de la ribosa de la desoxicitidina se remplaza por un grupo ciano. 15

[Fórmula 1]

La CNDAC es un análogo de la desoxicitidina, que en el momento de presentación de esta solicitud, se sintetiza en Japón. A diferencia de los derivados de desoxicitidina (gemcitabina) , que son ampliamente utilizados clínicamente, la CNDAC causa principalmente roturas de las cadenas de ADN. Específicamente, se considera que la CNDAC es fosforilada por la desoxicitidina quinasa intracelular, y de ese modo se proporciona una forma trifosforilada (CNDACTP) ; que la CNDACTP se incorpora a una cadena de ADN, induciendo de este modo la hidrólisis y la rotura de la cadena de ADN; y que el ciclo celular se detiene por lo tanto en la fase G2/M y la célula se destruye. (Véanse,

por ejemplo, la Publicación de Patente Japonesa Núm. 2559917; J. Med. Chem., 1991, 34 (9) : 2917-9; y J. Med. Chem., 1993, 36 (26) : 4183-9) .

La mayoría de los agentes antitumorales, que tienen un efecto inhibidor sobre la síntesis de ADN como efecto principal y son ampliamente utilizados clínicamente, demuestran el efecto de exhibición del efecto inhibidor en la 30 fase S. A diferencia de los tumores de crecimiento relativamente rápido utilizados en los ensayos con animales, sin embargo, se ha identificado que los tumores crecen lentamente en circunstancias clínicas y que hay pocas células en la fase S. Mientras tanto, el efecto antitumoral de la CNDAC, que se consigue por el efecto de rotura de la cadena de ADN, por último detiene el ciclo celular en la fase G2/M y por lo tanto destruye las células tumorales. Por consiguiente, se considera que la CNDAC puede diferenciarse de los inhibidores de la síntesis de ADN en amplio uso clínico, y que la CNDAC es un agente antitumoral clínicamente eficaz (Molecular Pharmacology, 2001, 59 (4) : 725-31) .

El documento EP 0 535 231 describe 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona (CNDAC) para el tratamiento de tumores en animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos. La forma de 40 administración incluye inyecciones intravenosas en una cantidad de 0, 01 g a 5 g por día.

TANAKA M ET AL: quot;Antitumor activity of a novel nucleoside, 2'-C-cyano-2'-deoxy-1-beta-d-arabinofuranosylcytosine (CNDAC) against murine and human tumorsquot;, CANCER LETTERS, NEW YORK, NY, US, vol. 64, no. 1, 30 May 1992 (1992-05-30) , páginas 67-74, describe CNDAC como un agente anti-tumoral, que se inyecta a un ratón en una 45 cantidad de 1 mg/día durante 10 días consecutivos.

El documento WO 2007/132228 describe una combinación que comprende CNDAC y un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de trastornos proliferativos, preferiblemente cáncer. La CNDAC se administra en una cantidad de aproximadamente 100 mg al día por persona o alrededor de 1, 5 mg/kg/día 14 días cada 21 días o aproximadamente 50 150 mg al día o aproximadamente 2, 1 mg/kg/día, siete días cada 21 días. Preferiblemente, el CNDAC o un profármaco del mismo, se administra por vía oral.

El documento WO 2005/053699 describe una combinación de inhibidor de CDK y CNDAC para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como preferiblemente cáncer. Las formas inyectables pueden contener entre 10-1000 55 mg, preferiblemente 10-5000 mg de un ingrediente activo por dosis.

Con el fin de lograr un efecto antitumoral superior de CNDAC para uso clínico, es necesario desarrollar un régimen de dosificación muy eficaz que permita la medicación continua y prolongue con seguridad la supervivencia del paciente.

Descripción de la invención Problemas técnicos La presente invención resuelve los problemas antes mencionados mediante el uso de CNDAC de una manera que logra un alto efecto antitumoral y un bajo riesgo de causar toxicidad que conduce a la interrupción de la administración continua.

Solución Técnica Como resultado de una amplia investigación sobre la CNDAC por los autores de la presente invención, se encontró que se logra un alto efecto antitumoral cuando la CNDAC se administró por medio de infusión intravenosa continua durante un largo período de tiempo, y por lo tanto que este régimen de dosificación sería eficaz para ayudar a prolongar la supervivencia del paciente.

Un agente antitumoral que comprende 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona-1, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde dicho agente se administra por medio de infusión intravenosa continua, en una cantidad de 2, 0 a 4, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente, por día, para una duración de 168 a 336 horas. En algunas formas de realización preferidas, el agente antitumoral se administra en una cantidad de 2, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente, por día,

para una duración de 336 horas. En algunas realizaciones preferidas, el agente antitumoral se administra en una cantidad de 3, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente, por día, para una duración de 168 horas. En algunas realizaciones, se lleva a cabo un curso de tratamiento al menos dos veces, en donde el curso comprende la administración del agente antitumoral por medio de infusión intravenosa continua en una cantidad de 2, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente, por día, para una duración de 336 horas una vez

cada tres semanas. En algunas realizaciones, se lleva a cabo un curso de tratamiento al menos dos veces, en donde el curso comprende la administración del agente antitumoral por medio de infusión intravenosa continua en una cantidad de 3, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente, por día, para una duración de 168 horas una vez cada dos semanas.

La invención también proporciona una composición que comprende 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-Darabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde dicha composición se administra por medio de infusión intravenosa continua en una cantidad de 2, 0 a 4, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente, por día, para una duración de 168 a 336 horas. En algunas realizaciones preferidas, la concentración del agente antitumoral es suficiente para proporcionar una cantidad de 2, 0

mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente, por día, para una duración de 336 horas. En algunas realizaciones preferidas, la concentración del agente antitumoral es suficiente para proporcionar una cantidad de 3, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente, por día, para una duración de 168 horas.

La invención también proporciona un recipiente que comprende una composición que comprende 4-amino-1- (2

ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, o una sal del mismo, que se diluye en un medio fluido fisiológicamente aceptable, para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde dicha composición se administra por medio de infusión intravenosa continua en una cantidad de 2, 0 a 4, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente, por día, para una duración de 168 a 336 horas.

También se describe un uso de 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona o una sal del mismo para la producción de un agente antitumoral, en donde el agente antitumoral se administra a un paciente, por medio de infusión intravenosa continua, en una cantidad de 2, 0 a 4, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente, por día, para una duración de 168 a 336 horas.

Efectos ventajosos El agente antitumoral de acuerdo con la presente invención es capaz de lograr un alto efecto antitumoral, mientras que reduce el riesgo de efectos secundarios, incluyendo principalmente la supresión del peso corporal y la leucopenia. En otras palabras, el agente antitumoral tiene un bajo riesgo de interrumpir el tratamiento debido a 60 efectos secundarios y proporciona un alto efecto de tratamiento con el fin de prolongar la supervivencia del paciente con seguridad.

Breve descripción de las figuras

La presente invención se describe adicionalmente en la descripción de la invención que sigue, en referencia a la pluralidad observada de dibujos no... [Seguir leyendo]

1. Un agente antitumoral que comprende 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, o una sal de la misma, para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde dicho agente es administrado por medio de infusión intravenosa continua en una cantidad de 2, 0 a 4, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente de 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, por día, para una duración de 168 a 336 horas.

2. El agente antitumoral que comprende 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, o una sal de la misma, para el uso según la reivindicación 1, en donde dicho agente es administrado por medio de infusión intravenosa continua en una cantidad de 2, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente de 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, por día, para una duración de 336 horas.

3. El agente antitumoral que comprende 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, o una sal de la misma, para el uso según la reivindicación 1, en donde dicho agente es administrado por medio de infusión intravenosa continua en una cantidad de 3, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente de 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, por día, para una duración de 168 horas.

4. El agente antitumoral que comprende 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, o una sal de la misma, para el uso según la reivindicación 1, en donde un curso de tratamiento se lleva a cabo al menos dos veces, en donde el curso de tratamiento comprende la administración de dicho agente por medio de infusión intravenosa continua en una cantidad de 2, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente de 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, por día, para una duración de 336 horas una vez cada tres semanas.

5. El agente antitumoral que comprende 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, o una sal del mismo, para el uso según la reivindicación 1, en donde un curso de tratamiento se lleva a cabo al menos dos veces, en donde el curso de tratamiento comprende la administración de dicho agente por medio de infusión intravenosa continua en una cantidad de 3, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente de 4-amino1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, por día, para una duración de 168 horas una vez cada dos semanas.

6. Una composición que comprende 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, o una sal de la misma, para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde dicha composición se administra por medio de infusión intravenosa continua en una cantidad de 2, 0 a 4, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente de 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, por día, para una duración de 168 a 336 horas.

7. La composición que comprende 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, o una sal de la misma, para el uso según la reivindicación 6, en donde dicha composición se administra por medio de infusión intravenosa continua en una cantidad de 2, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente de 4-amino1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, por día, para una duración de 336 horas.

8. La composición que comprende 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, o una sal de la misma, para el uso según la reivindicación 6, en donde dicha composición se administra por medio de infusión intravenosa continua en una cantidad de 3, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente de 4-amino1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, por día, para una duración de 168 horas.

9. La composición que comprende 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, o una sal de la misma, para el uso según la reivindicación 6, en donde dicha composición se administra por medio de infusión intravenosa continua en una cantidad de 2, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente de 4-amino1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, por día, para una duración de 336 horas, en donde la composición se administra al paciente una vez cada tres semanas como un ciclo de tratamiento y en donde el ciclo de tratamiento se lleva a cabo al menos dos veces.

10. La composición que comprende 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, o una sal de la misma, para el uso según la reivindicación 6, en donde dicha composición se administra por medio de infusión intravenosa continua en una cantidad de 3, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente de 4-amino1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, por día, para una duración de 168 horas, en donde la composición se administra al paciente una vez cada dos semanas como un ciclo de tratamiento y en donde el ciclo de tratamiento se lleva a cabo al menos dos veces.

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la composición está comprendido en un recipiente, que comprende 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, o una sal de la misma, que se

diluye en un medio fluido fisiológicamente aceptable, para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde dicha composición se administra por medio de infusión intravenosa continua en una cantidad de 2, 0 a 4, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente de 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) pirimidinona, por día, para una duración de 168 a 336 horas.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la composición está incluida en un recipiente, que comprende 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, o una sal de la misma, que se diluye en un medio fluido fisiológicamente aceptable, para el uso según la reivindicación 11, en donde dicha composición se administra por medio de infusión intravenosa continua en una cantidad de 2, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente de 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, por día, para una duración de 336 horas.

13. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la composición está incluida en un recipiente, que comprende 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, o una sal de la misma, que se diluye en un medio fluido fisiológicamente aceptable, para el uso según la reivindicación 11, en donde dicha composición se administra por medio de infusión intravenosa continua en una cantidad de 3, 0 mg por m2 de área de superficie corporal total del paciente de 4-amino-1- (2-ciano-2-desoxi-β-D-arabinofuranosil) -2 (1H) -pirimidinona, por día, para una duración de 168 horas.

Figura 1