Análogos de carba-nucleósido para tratamiento antiviral.

Un compuesto de Fórmula III:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable o éster,

de los mismos;

en donde:

R2 es OH;

R4 es OH;

R5 es H;

R6 es H o CN;

R7 es H o se selecciona entre **Fórmula**

y **Fórmula**

cada R es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo(C2-C8) sustituido, alquinilo(C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20 o heterociclilo C2-C20 sustituido;

X2 es S;

R8 es OH o NH2;

R9 es NH2 o, si R8 es NH2, R9 también puede ser H; y

R10 es H.

Análogos de carba-nucleósido para tratamiento antiviral

Campo de la invención La presente invención se refiere, de manera general, a compuestos con actividad antiviral, más particularmente nucleósidos activos contra infecciones por virus Flaviviridae.

Antecedentes de la invención Los virus que comprenden la familia Flaviviridae comprenden al menos tres géneros distinguibles que incluyen pestivirus, flavivirus y hepacivirus (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43) . Aunque los pestivirus originan muchas enfermedades en animales económicamente importantes tal como virus de diarrea viral de bovino (BVDV) ,

virus de fiebre de cerdo clásica (CSFV, cólera de marrano) y enfermedad de frontera de oveja (BDV) , no está bien caracterizada su importancia de enfermedades humanas (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98) . Los Flavivirus son responsables de importantes enfermedades humanas tales como fiebre de dengue y fiebre amarilla, aunque los hepacivirus originan en humanos infecciones por virus de hepatitis C. Otras infecciones virales importantes originadas por la familia Flaviviridae incluyen virus de West Nile (WNV) , virus de encefalitis Japonesa (JEV) , virus de encefalitis transmitido por garrapatas, virus de Junjin, encefalitis de Murray Valley, encefalitis de St. Louis, virus de fiebre hemorrágica Omsk y virus de Zika. Combinadas, las infecciones de la familia del virus Flaviviridae originan mortalidad, morbididad, y pérdidas económicas significativas a nivel mundial. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar tratamientos efectivos para infecciones de virus Flaviviridae.

El virus de hepatitis C (HCV) es la causa principal de enfermedad crónica del hígado a nivel mundial (Boyer, N. et al., J Hepatol. 32:98-112, 2000) , por lo que se ha dirigido un enfoque significativo en la investigación antiviral actual, hacia el desarrollo de métodos mejorados para tratamiento de infecciones HCV crónicas en humanos (Di Besceglie, A.M. y Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999) ; Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5 (6) , 453-463) . Se ha revisado un número de tratamientos HCV en la Publicación de Bymock et al., en Antiviral Chemistr y & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000) .

La polimerasa de ARN dependiente de ARN (RdRp) es uno de los objetivos mejor estudiados para el desarrollo de agentes terapéuticos HCV novedosos. La polimerasa NS5B es un objetivo para inhibidores en pruebas clínicas tempranas de humanos (Sommadossi, J., WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1) . Estas enzimas han sido caracterizadas extensamente en el nivel bioquímico y estructural, con ensayos de clasificación para identificar inhibidores selectivos (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89) . Los objetivos bioquímicos, tales como NS5B, son importantes en el desarrollo de terapias HCV, ya que HCV no se replica en el laboratorio y existen dificultades en el desarrollo de ensayos a base de células y sistemas animales preclínicos.

Actualmente, existen principalmente dos compuestos antivirales, ribavirina, un análogo de nucleósido e interferón-alfa (a) (IFN) , que se utilizan para el tratamiento de infecciones HCV crónicas en humanos. La ribavirina sola no es efectiva para reducir niveles de ARN virales, tiene toxicidad significativa, y es conocida por inducir anemia. La combinación de IFN y ribavirina, ha sido reportada como efectiva en el manejo de hepatitis C crónica (Scott, L. J., et al., Drugs 2002, 62,

507-556) aunque menos de la mitad de los pacientes a los que se les administra este tratamiento, mientras un beneficio persistente. Otras solicitudes de patente que describen el uso de análogos de nucleósido para tratar virus de hepatitis C, incluyen WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331, WO2008/089105 y WO2008/141079, aunque los tratamientos adicionales para infecciones HCV, aún no están disponibles para los pacientes.

Las curaciones virológicas de pacientes con infección HCV crónica, son difíciles de lograr debido a la cantidad prodigiosa de producción de virus diaria en pacientes infectados en forma cronológica y la alta capacidad de mutación espontánea del virus HCV (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol 1992, 66, 3225-9. Los análogos de nucleósido antivirales de 55 experimento, han mostrado inducir mutaciones variables en el virus HCV, tanto in vivo como in vitro (Migliaccio et al., J Biol Chem 2003 926; Carroll et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy 2009, 926; Brown, A. B., Expert Opin. Investig. Drugs 2009, 18, 709-725) . Por consiguiente, se necesitan urgentemente fármacos que tengan propiedades antivirales mejoradas, particularmente actividad mejorada contra cepas de virus resistentes; biodisponibilidad oral mejorada; menos efectos secundarios indeseables y vida media efectiva extendida in vivo (De Francesco, R. et al., (2003) Antiviral Research 58:1-16) .

Se han descrito ciertas 7-ribosil-tieno[3, 4-d]pirimidinas (Moscow, et al.; International Journal of Cancer 1997, 72, p 184-190; Otter, et al., Nucleosides & Nucleotides 1996, p 793-807; Patil, et al., J. Heterociclic Chemistr y 1993, p 509-515; Patil, et al., Nucleosides & Nucleotides 1990, p 937-956; Rao, et al.; Tetrahedron Letters 1988, p 3537-3540; 65 Hamann, et al., Collection Symposium Series 2008, 10, p 347.349; Hamann, et al., Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, p 2321-2326) , aunque no existe indicación de que dichos compuestos sean útiles para el tratamiento de infecciones de virus Flaviviridae.

Breve descripción de la invención La presente invención proporciona compuestos que inhiben virus de la familia Flaviviridae. La presente invención también comprende compuestos que inhiben polimerasas de ácido nucleico virales, particularmente polimerasa de ARN dependiente de HCV ARN (RdRp) , en lugar de polimerasas de ácido nucleico celulares. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar infecciones Flaviviridae en humanos y otros animales.

Fórmula III

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; 15 en donde:

R2 es OH; R4 es OH; R5 es H;

R6 es H o CN; R7 es H o se selecciona entre cada R es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8)

sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, o heterociclilo C2-C20 sustituido; X2 es S; R8 es OH o NH2;

R9 es NH2 o, si R8 es NH2, R9 puede ser también H; Y R10 es H.

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo;

En otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y todos los racematos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos y formas amorías de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I con actividad contra virus Flaviviridae infeccioso. Sin pretender limitarse a teoría alguna, los compuestos de la presente invención pueden inhibir la polimerasa de ARN dependiente de ARN viral, y de esta forma inhibir la réplica del virus. Son útiles para tratar pacientes humanos infectados con un virus humano tal como hepatitis C.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un diluyente o transportador.

En otra realización, la presente solicitud proporciona para combinación, un agente farmacéutico que comprende:

a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención; o una sal, solvato o éster

farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en interferonas, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores NS5a, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores sin nucleósido de HCV y otros fármacos para tratar HCV.

En otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para inhibir polimerasa de HCV, que comprende poner en contacto una célula infectada con HCV, con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención; o sales, solvatos y/o ésteres farmacéuticamente aceptable... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula III:

Fórmula III

o una sal farmacéuticamente aceptable o éster, de los mismos; en donde:

R2 es OH; R4 es OH; R5 es H; R6 es H o CN; R7 es H o se selecciona entre cada R es independientemente H, alquilo (C1-C8) , alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8) , alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20 o heterociclilo C2-C20 sustituido; X2 es S; R8 es OH o NH2; R9 es NH2 o, si R8 es NH2, R9 también puede ser H; y R10 es H.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R6 es H.

3. Un compuesto que es

o una sal farmacéuticamente aceptables o éster del mismo.

4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 que comprende además al menos un agente terapéutico adicional.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5 que comprende además al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de proteasa HCV NS3, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de nucleósido o nucleótido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores sin nucleósido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores HCV NS5A, agonistas TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores HCV IRES, potenciadores farmacocinéticos, u otros fármacos para tratar HCV o mezclas de los mismos.

7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicación 1 a 3 para su uso en un método para tratar una infección viral originada por un virus de Flaviviridae.

8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 caracterizado por que el virus se selecciona del grupo que consiste en virus de dengue, virus de fiebre amarilla, virus de West Nile, virus de encefalitis Japonesa, virus de encefalitis transmitido por garrapata, virus de Kunjin, virus de encefalitis de Murray Valley, virus de encefalitis de St. Louis, virus de fiebre hemorrágica de Omsk, virus de diarrea viral de bovino, virus de Zika y virus de Hepatitis C.

9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 caracterizado por que la infección viral es originada por virus de Hepatitis C.

10. El compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9 que comprende además al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de proteasa HCV NS3, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de nucleósido o nucleótido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores sin nucleósido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores HCV NS5A, agonistas TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores HCV IRES, potenciadores farmacocinéticos, u otros fármacos para tratar HCV o mezclas de los mismos.