N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de la indolamina 2,3-dioxigenasa.

Compuesto de Fórmula III: **Fórmula**

o sal del mismo farmacéuticamente aceptable,

en la que: Q es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4 y S(O)2NRc4Rd4; o Q es alquilo C1-6 sustituido por fenilo, en el que dicho fenilo está sustituido por alquilo C1-4; R2 es halo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, pentahalosulfanilo, Cy3, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(≥NRi3)NRc3Rd3, NRc3C(≥NRi3)NRc3Rd3, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2R23, NRc3S(O)2Rb3 o S(O)2NRc3Rd3; en la que dicho alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-10, hidroxialquilo C1-10, cianoalquilo C1-10, pentahalosulfanilo, Cy3, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(≥NRi3)NRc3Rd3, NRc3C(≥NRi3)NRc3Rd3, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3; R3 está seleccionado de entre H, halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; R5 es H; Ra3 y Ra4 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, Cy5 y Cy5-(alquilo C1-6)-, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy5, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(≥NRi5)NRc5Rd5, NRc5C(≥NRi5)NRc5Rd5, P(Rf5)2, P(ORe5)2, P(O)Re5Rf5, P(O)ORe5ORf5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5; R63 y Rb4 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, Cy5 y Cy5-(alquilo C1-6)-, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy5, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(≥NRi5)NRc5Rd5, NRc5C(≥NRi5)NRc5Rd5, P(Rf5)2, P(ORe5)2, P(O)Re5Rf5, P(O)ORe5ORf5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5; Rc3 y Rc4 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, Cy5 y Cy5-(alquilo C1-6)-, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy5, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(≥NRi5)NRc5Rd5, NRc5C(≥NRi5)NRc5Rd5, P(Rf5)2, P(ORe5)2, P(O)Re4Rf5, P(O)ORe5ORf5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5; Rd3 y Rd4 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, Cy5 y Cy5-(alquilo C1-6)-, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy5, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(≥NRi)NRc5Rd5, NRc5C(≥NRi)NRc5Rd5, P(Rf5)2, P(ORe5)2, P(O)Re5Rf5, P(O)ORe5ORf5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/078745.

Solicitante: INCYTE CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: EXPERIMENTAL STATION, ROUTE 141 & HENRY CLAY ROAD, BUILDING E336 WILMINGTON, DE 19880 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: COMBS,ANDREW P, GLASS,BRIAN M, SPARKS,RICHARD B, YUE,EDDY WAI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/415 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2-Diazoles.
  • A61K31/4155 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/416 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas carbocíclicos, p. ej. indazol.
  • A61K31/426 A61K 31/00 […] › 1,3-Tiazoles.
  • A61P11/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Antiasmáticos.
  • A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P31/18 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para el VIH.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
  • C07D261/18 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 261/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,2 u oxazol-1,2 hidrogenado. › Atomos de carbono que tiene tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno.
  • C07D261/20 C07D 261/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D277/56 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

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Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a moduladores de la indolamina 2, 3-dioxigenasa (IDO) , así como a composiciones y métodos farmacéuticos de las mismas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El triptófano (Trp) es un aminoácido esencial necesario para la biosíntesis de proteínas, niacina y el neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (serotonina) . La enzima indolamina 2, 3-dioxigenasa (también conocida como INDO o IDO) cataliza la primera etapa y la etapa de limitación de la velocidad en la degradación del L-triptófano a N-formil-kinurenina. En las células humanas, un empobrecimiento en Trp resultante de la actividad de IDO es un destacado mecanismo efector antimicrobiano inducible por el interferón gamma (IFN-y) . La estimulación por IFN-y induce la activación de IDO, lo que conduce a un empobrecimiento en Trp, deteniéndose de ese modo el crecimiento de patógenos intracelulares dependientes de Trp tales como Toxoplasma gondii y Chlamydia trachomatis. La actividad de IDO también tiene un efecto antiproliferativo en muchas células tumorales y se ha observado la inducción de IDO in vivo durante el rechazo de tumores alogénicos, lo que indica un posible papel de esta enzima en el proceso de rechazo de tumores (Daubener, et al., 1999, Adv. Exp. Med. Biol., 467:517-24; Taylor, et al., 1991, FASEB J., 5: 2516-22) .

Se ha observado que las células HeLa cultivadas conjuntamente con los linfocitos de sangre periférica (PBL) adquieren un fenotipo inmunoinhibidor a través de la regulación por aumento de la actividad de IDO. Se creía que una reducción en la proliferación de PBL tras el tratamiento con interleucina-2 (IL-2) era el resultado de la IDO liberada por las células tumorales en respuesta a la secreción de IFNG por los PBL. Este efecto fue revertido por el tratamiento con 1-metil-triptófano (IMT) , un inhibidor específico de IDO. Se propuso que la actividad de IDO en las células tumorales puede servir para afectar a las respuestas antitumorales (Logan, et al., 2002, Immunology, 105: 478-87) .

Recientemente, ha recibido mucha atención un papel inmunorregulador del empobrecimiento en Trp. Varias líneas de evidencia sugieren que IDO está implicada en la inducción de la tolerancia inmunitaria. Los estudios de gestación en mamíferos, resistencia de tumores, infecciones crónicas y enfermedades autoinmunitarias han demostrado que las células que expresan IDO pueden suprimir las respuestas de linfocitos T y promover la tolerancia. Se ha observado catabolismo acelerado de Trp en enfermedades y trastornos asociados con la activación inmunitaria celular, tales como la infección, el cáncer, las enfermedades autoinmunitarias y el SIDA, así como durante la gestación. Por ejemplo, se ha observado aumento de los niveles de IFN y niveles elevados de metabolitos urinarios de Trp en enfermedades autoinmunitarias; se ha postulado que el empobrecimiento en Trp local o sistémico que se da en las enfermedades autoinmunitarias puede estar relacionado con los síntomas de degeneración y debilitamiento de estas enfermedades. En apoyo de esta hipótesis, se observaron altos niveles de IDO en células aisladas a partir del líquido sinovial de articulaciones artríticas. Los IFN también están elevados en pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el aumento de los niveles de IFN se asocia con un pronóstico de empeoramiento. Por lo tanto, se propuso que IDO es inducida de manera crónica por la infección por VIH y aumenta adicionalmente por infecciones oportunistas y que la pérdida crónica de Trp inicia los mecanismos responsables de la caquexia, la demencia y la diarrea y posiblemente la inmunosupresión de los pacientes de SIDA (Brown, et al., 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294: 425-35) . Para este fin, se ha demostrado recientemente que la inhibición de IDO puede mejorar los niveles de linfocitos T específicos del virus y, de forma concomitante, reducir el número de macrófagos infectados por el virus en un modelo de ratón para el VIH (Portula et al., 2005, Blood, 106:2382-90) .

Se cree que IDO desempeña un papel en los procesos inmunosupresores que previenen el rechazo del feto en el útero. Hace más de 40 años, se observó que, durante la gestación, el producto de la concepción de mamífero genéticamente dispar sobrevive a pesar de lo que podría predecirse según la inmunología del trasplante de tejidos (Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38) . La separación anatómica de la madre y el feto y la inmadurez antigénica del feto no pueden explicar completamente la supervivencia del aloinjerto fetal. La atención reciente se ha centrado en la tolerancia inmunitaria de la madre. Debido a que IDO es expresada por las células de sincitiotrofoblasto humanas y la concentración de triptófano sistémica disminuye durante la gestación normal, se planteó la hipótesis de que la expresión de IDO en la interfase materno-fetal es necesaria para prevenir el rechazo inmunitario de los aloinjertos fetales. Para probar esta hipótesis, se expusieron ratones en estado de gestación (que portaban fetos singénicos o alogénicos) a 1MT y se observó un rápido rechazo inducido por linfocitos T de todos los productos de la concepción alogénicos. Por lo tanto, mediante el catabolismo del triptófano, parece que el producto de la concepción de mamífero suprime la actividad de los linfocitos T y se defiende contra el rechazo, y el bloqueo del catabolismo del triptófano durante la gestación murino permite a los linfocitos T maternos provocar el rechazo del aloinjerto fetal (Munn, et al., 1998, Science 281:1191-3) .

Otra prueba de un mecanismo de resistencia inmunitaria tumoral basado en la degradación del triptófano por IDO proviene de la observación de que la mayoría de los tumores humanos expresan constitutivamente IDO y que la expresión de IDO por las células tumorales inmunógenas de ratón impide su rechazo por parte de los ratones previamente inmunizados. Este efecto se acompaña de una falta de acumulación de linfocitos T específicos en el sitio del tumor y puede revertirse parcialmente mediante el tratamiento sistémico de los ratones con un inhibidor de IDO, sin toxicidad notable. Por lo tanto, se sugirió que la eficacia de la vacunación terapéutica de pacientes con cáncer podría mejorarse mediante la administración concomitante de un inhibidor de IDO (Uyttenhove et al., 2003, Nature Med., 9: 1269-1274) . También se ha demostrado que el inhibidor de IDO, 1-MT, puede sinergizar con agentes quimioterapéuticos para reducir el crecimiento tumoral en ratones, lo que sugiere que la inhibición de IDO también puede potenciar la actividad antitumoral de las terapias citotóxicas convencionales (Muller et al., 2005, Nature Med., 11:312-9) .

Un mecanismo que contribuye a la falta de respuesta inmunitaria hacia los tumores puede ser la presentación de antígenos tumorales por las APC tolerogénicas del hospedador. También se ha descrito un subconjunto de células presentadoras de antígenos (APC) que expresan IDO humanas, que coexpresaban CD123 (IL3RA) y CCR6 e inhibían la proliferación de linfocitos T. Las células dendríticas positivas para CD123, tanto maduras como inmaduras, suprimían la actividad de los linfocitos T y esta actividad supresora de IDO era bloqueada por 1MT (Munn, et al., 2002, Science 297:1867-1870) . También se ha demostrado que los ganglios linfáticos de drenaje tumoral de ratón (TDLN) contienen un subconjunto de células dendríticas plasmacitoides (pDC) que expresan constitutivamente niveles inmunosupresores de IDO. A pesar de que comprenden sólo el 0, 5% de las células de los ganglios linfáticos, in vitro, estas pDC suprimían potentemente las respuestas de linfocitos T contra los antígenos presentados por las propias pDC y además, de manera dominante, suprimían las respuestas de linfocitos T contra los antígenos de terceros presentados por las APC no supresoras. Dentro de la población de pDC, la mayor parte de la actividad funcional supresora dependiente de IDO segregaba con un subconjunto novedoso de pDC que coexpresaban el marcador de linaje B, CD 19. Por lo tanto, se planteó la hipótesis de que la supresión dependiente de IDO por parte de las pDC en los TDLN crea un microambiente local que es un potente supresor de las respuestas de linfocitos T antitumorales del hospedador (Munn, et al., 2004, J. Clin. Invest., 114 (2) : 280-90) .

IDO degrada el resto indol del triptófano, la serotonina y la melatonina, e inicia la producción de metabolitos neuroactivos e inmunorreguladores, conocidos colectivamente como kinureninas. Mediante el empobrecimiento local en triptófano y el aumento de las kinureninas proapoptóticas, la IDO expresada por las células dendríticas (DC) puede influir en gran medida en la proliferación y supervivencia... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de Fórmula III:

o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que:

Q es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, CN, NO2, ORa4, SRa4, C (O) Rb4, C (O) NRc4Rd4, C (O) ORa4, OC (O) Rb4, OC (O) NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C (O) Rb4, NRc4C (O) NRc4Rd4, NRc4C (O) ORa4, S (O) Rb4, S (O) NRc4Rd4, S (O) 2Rb4, NRc4S (O) 2Rb4 y S (O) 2NRc4Rd4; o Q es alquilo C1-6 sustituido por fenilo, en el que dicho fenilo está sustituido por alquilo C1-4; R2 es halo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, pentahalosulfanilo, Cy3, CN, NO2, ORa3, SRa3, C (O) Rb3, C (O) NRc3Rd3, C (O) ORa3, OC (O) Rb3, OC (O) NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C (O) Rb3, NRc3C (O) NRc3Rd3, NRc3C (O) ORa3, C (=NRi3) NRc3Rd3, NRc3C (=NRi3) NRc3Rd3, P (Rf3) 2, P (ORe3) 2, P (O) Re3Rf3, P (O) ORe3ORf3, S (O) Rb3, S (O) NRc3Rd3, S (O) 2R23, NRc3S (O) 2Rb3 o S (O) 2NRc3Rd3; en la que dicho alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-10, hidroxialquilo C1-10, cianoalquilo C1-10, pentahalosulfanilo, Cy3, CN, NO2, ORa3, SRa3, C (O) Rb3, C (O) NRc3Rd3, C (O) ORa3, OC (O) Rb3, OC (O) NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C (O) Rb3, NRc3C (O) NRc3Rd3, NRc3C (O) ORa3, C (=NRi3) NRc3Rd3, NRc3C (=NRi3) NRc3Rd3, P (Rf3) 2, P (ORe3) 2, P (O) Re3Rf3, P (O) ORe3ORf3, S (O) Rb3, S (O) NRc3Rd3, S (O) 2Rb3, NRc3S (O) 2Rb3 y S (O) 2NRc3Rd3; R3 está seleccionado de entre H, halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; R5 es H; Ra3 y Ra4 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, Cy5 y Cy5- (alquilo C1-6) -, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy5, CN, NO2, ORa5, SRa5, C (O) Rb5, C (O) NRc5Rd5, C (O) ORa5, OC (O) Rb5, OC (O) NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C (O) Rb5, NRc5C (O) NRc5Rd5, NRc5C (O) ORa5, C (=NRi5) NRc5Rd5, NRc5C (=NRi5) NRc5Rd5, P (Rf5) 2, P (ORe5) 2, P (O) Re5Rf5, P (O) ORe5ORf5, S (O) Rb5, S (O) NRc5Rd5, S (O) 2Rb5, NRc5S (O) 2Rb5 y S (O) 2NRc5Rd5; R63 y Rb4 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, Cy5 y Cy5- (alquilo C1-6) -, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy5, CN, NO2,

NRc5Rd5

ORa5, SRa5, C (O) Rb5, C (O) NRc5Rd5, C (O) ORa5, OC (O) Rb5, OC (O) NRc5Rd5, , NRc5C (O) Rb5, NRc5C (O) NRc5Rd5, NRc5C (O) ORa5, C (=NRi5) NRc5Rd5, NRc5C (=NRi5) NRc5Rd5, P (Rf5) 2, P (ORe5) 2, P (O) Re5Rf5, P (O) ORe5ORf5, S (O) Rb5, S (O) NRc5Rd5, S (O) 2Rb5, NRc5S (O) 2Rb5 y S (O) 2NRc5Rd5; Rc3 y Rc4 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, Cy5 y Cy5- (alquilo C1-6) -, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy5, CN, NO2,

NRc5Rd5

ORa5, SRa5, C (O) Rb5, C (O) NRc5Rd5, C (O) ORa5, OC (O) Rb5, OC (O) NRc5Rd5, , NRc5C (O) Rb5, NRc5C (O) NRc5Rd5, NRc5C (O) ORa5, C (=NRi5) NRc5Rd5, NRc5C (=NRi5) NRc5Rd5, P (Rf5) 2, P (ORe5) 2, P (O) Re4Rf5, P (O) ORe5ORf5, S (O) Rb5, S (O) NRc5Rd5, S (O) 2Rb5, NRc5S (O) 2Rb5 y S (O) 2NRc5Rd5; Rd3 y Rd4 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, Cy5 y Cy5- (alquilo C1-6) -, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy5, CN, NO2,

NRc5Rd5

ORa5, SRa5, C (O) Rb5, C (O) NRc5Rd5, C (O) ORa5, OC (O) Rb5, OC (O) NRc5Rd5, , NRc5C (O) Rb5, NRc5C (O) NRc5Rd5, NRc5C (O) ORa5, C (=NRi) NRc5Rd5, NRc5C (=NRi) NRc5Rd5, P (Rf5) 2, P (ORe5) 2, P (O) Re5Rf5, P (O) ORe5ORf5, S (O) Rb5, S (O) NRc5Rd5, S (O) 2Rb5, NRc5S (O) 2Rb5 y S (O) 2NRc5Rd5;

o Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo

C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy5, CN, NO2, ORa5, SRa5, C (O) Rb5, C (O) NRc5Rd5, C (O) ORa5, OC (O) Rb5, NRc5Rd5

OC (O) NRc5Rd5, , NRc5C (O) Rb5, NRc5C (O) NRc5Rd5, NRc5C (O) ORa5, C (=NRi5) NRc5Rd5, NRc5C (=NRi5) NRc5Rd5, P (Rf5) 2, P (ORe5) 2, P (O) Re5Rf5, P (O) ORe5ORf5, S (O) Rb5, S (O) NRc5Rd5, S (O) 2Rb5, NRc5S (O) 2Rb5 y S (O) 2NRc5Rd5;

o Rc4 y Rd4 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy5, CN, NO2, ORa5, SRa5, C (O) Rb5, C (O) NRc5Rd5, C (O) ORa5, OC (O) Rb5,

NRc5Rd5

OC (O) NRc5Rd5, , NRc5C (O) Rb5, NRc5C (O) NRc5Rd5, NRc5C (O) ORa5, C (=NRi5) NRc5Rd5, NRc5C (=NRi5) NRc5Rd5, P (Rf5) 2, P (ORe5) 2, P (O) Re5Rf5, P (O) ORe5ORf5, S (O) Rb5, S (O) NRc5Rd5, S (O) 2Rb5, NRc5S (O) 2Rb5 y S (O) 2NRc5Rd5; Cy3 o Cy5 están seleccionados independientemente de entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, pentahalosulfanilo, CN, NO2, ORa6, SRa6, C (O) Rb6, C (O) NRc6Rd6, C (O) ORa6, OC (O) Rb6, OC (O) NRc6Rd6,

NRc6Rd6

, NRc6C (O) Rb6, NRc6C (O) ORa6, C (=NRi6) NRc6Rd6, NRc6C (=NRi6) NRc6Rd6, P (R6) 2, P (ORe6) 2, P (O) Re6Rf6, P (O) ORe6ORf6, S (O) Rb6, S (O) NRc6Rd6, S (O) 2Rb6 y S (O) 2NRc6Rd6; Ra5 y Ra6 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rb5 y Rb6 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rc5 y Rc6 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rd5 y Rd6 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

o Rc5 y Rd5 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros;

o Rc6 y Rd6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Re3, Re5 y Re6 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rf3, Rf5 y Rf6 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; y Ri3, Ri5 y Ri6 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10,

alquinilo C2-10, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que Q es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, CN, NO2, ORa4, SRa4,

NRc4Rd4

C (O) Rb4, C (O) NRc4Rd4, C (O) ORa4, OC (O) Rb4, OC (O) NRc4Rd4, , NRc4C (O) Rb4, NRc4C (O) NRc4Rd4, NRc4C (O) ORa4, S (O) Rb4, S (O) NRc4Rd4, S (O) 2Rb4, NRc4S (O) 2Rb4 y S (O) 2NRc4Rd4,

3. Compuesto según la reivindicación 1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que Q es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.

4. Compuesto según la reivindicación 1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que Q es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 halo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que Q es alquilo C1-6 sustituido por fenilo, en el que dicho fenilo está sustituido por alquilo C1-4.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que R2 es alquilo C1-10, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6 y NRc3Rd3.

7. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre:

N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N’-hidroxi-5- (2- (metilamino) -1, 3-tiazol-4-il) isoxazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N’-hidroxi-5-metilisoxazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -5- (furan-2-il) -N’-hidroxiisoxazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N’-hidroxi-5-fenilisoxazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N’-hidroxi-5-isopropilisoxazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N’-hidroxi-5- (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) isoxazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N’-hidroxi-5- (1H-1, 2, 3-triazol-5-il) isoxazol-3-carboximidamida; y N’-hidroxi-5-metil-N- (2-metilbencil) isoxazol-3-carboximidamida o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.

8. Composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Método de inhibición de la actividad de la indolamina 2, 3-dioxigenasa ex vivo, comprendiendo el método poner en contacto dicha indolamina 2, 3-dioxigenasa con un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en la inhibición de la inmunosupresión en un paciente.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento del cáncer, infecciones virales, la depresión, un trastorno neurodegenerativo, un traumatismo, las cataratas relacionadas con la edad, el rechazo de trasplante de órgano o una enfermedad autoinmunitaria en un paciente.

12. Compuesto o sal según la reivindicación 11 para su uso en combinación con un antiviral, un agente quimioterapéutico, un inmunosupresor, radiación, una vacuna antitumoral, una vacuna antiviral, una terapia con citocinas o un inhibidor de la tirosina quinasa.

13. Compuesto o sal según la reivindicación 11, en el que dicho cáncer es cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer renal, cáncer de cabeza y cuello, linfoma, leucemia o melanoma.


 

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