Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus.

Una compuesto de fórmula: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que

Y es alquileno C1-8, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halo, OH, CN, amino, alquilamino C1-4 o dialquilamino C2-8; y

Z es H.

Campo de la invención La presente invención proporciona pirrolo[2, 3-b]piridinas sustituidas con heteroarilo y pirrolo [2, 3b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo que modulan la actividad de las quinasas Janus y que son útiles en el

tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de las quinasas Janus incluyendo, por ejemplo, enfermedades inmunitarias relacionadas, trastornos cutáneos, trastornos mieloproliferativos, cáncer y otras enfermedades.

Antecedentes de la invención Las proteína quinasas (PQ) son un grupo de enzimas que regulan diversos procesos biológicos importantes incluyendo, entre otros, crecimiento, supervivencia y diferenciación celular, formación de órganos y morfogénesis, neovascularización, reparación y regeneración de tejidos. Las proteína quinasas ejercen sus funciones fisiológicas mediante la catalización de la fosforilación de proteínas (o sustratos) y por lo tanto modulando las actividades celulares de los sustratos en diversos contextos biológicos. Además de las funciones en tejidos/órganos normales, muchas proteína quinasas también desempeñan funciones más especializadas en un huésped de enfermedades humanas incluyendo cáncer. Cuando un subconjunto de proteína quinasas (denominadas también proteína quinasas oncogénicas) no se regula bien, puede producir formación y crecimiento tumoral y adicionalmente contribuir al mantenimiento y a la progresión tumoral (Blume-Jensen P y col, Nature 2001, 411 (6835) : 355-365) . Hasta el

momento, las proteína quinasas oncogénicas representaban uno de los mayores grupos y más atractivos de proteínas dianas para la intervención y desarrollo de fármacos contra el cáncer.

Las proteína quinasas pueden clasificarse como de tipo receptor y de tipo no receptor. Las tirosina quinasas receptoras (TQR) tienen una parte extracelular, un dominio transmembrana y una parte intracelular, mientras que las 30 tirosina quinasas no receptoras son completamente intracelulares. La transducción de señal mediada por las TQR se inicia típicamente por interacción extracelular con un factor de crecimiento específico (ligando) , típicamente seguido de dimerización del receptor, estimulación de la actividad de la proteína tirosina quinasa intrínseca y transfosforilación del receptor. Los sitios de unión se crean por lo tanto para moléculas de transducción de señal intracelular y conducen a la formación de complejos con un espectro de moléculas de señalización citoplásmica que facilita la respuesta celular apropiada tal como división y diferenciación celular, efectos metabólicos y cambios en el microambiente extracelular.

Actualmente, se han identificado al menos diecinueve (19) subfamilias de TQR diferentes. Una subfamilia de TQR, denominada subfamilia HER, incluye EGFR, HER2, HER3 y HER4 y se unen a ligandos tales como el 40 factor de crecimiento epitelial (EGF) , TGF-α, anfirregulina, HB-EGF, betacelulina y herregulina. Una segunda familia de TQR , denominada subfamilia de la insulina, incluye INS-R, IGF-IR e IR-R. Una tercera familia, la subfamilia “PDGF” incluye los receptores alfa y beta PDGF, CSFIR, c-kit y FLK-ii. Otra subfamilia de TQR, denominada subfamilia FLK, incluye la quinasa-1 hepática fetal receptor quinasa con dominio inserto (KDR/FLK-1) , la quinasa 4 hepática fetal (FLK-4) y la tirosina quinasa 1 similar a fms (flt-1) . Otras dos subfamilias de TQR se ha denominado 45 familia de receptores de FGF (FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FGFR4) y la subfamilia Met (c-Met, Ron y Sea) . Para un análisis detallado de las proteína quinasas, véanse, por ejemplo, Blume-Jensen, P. y col., Nature. 2001, 411 (6835) : 355-365, y Manning, G. y col., Science. 2002, 298 (5600) : 1912-1934.

Las tirosina quinasas de tipo no receptor también están compuestas por numerosas subfamilias, incluyendo 50 Src, Btk, Abl, Fak y Jak. Cada una de estas subfamilias puede subdividirse además en múltiples miembros que frecuentemente se han relacionado con la oncogénesis. La familia Src, por ejemplo, es la más grande e incluye, entre otras, Src, Fyn, Lck y Fgr. Para un análisis detallado de estas quinasas, véase Bolen JB. Nonreceptor tyrosine protein kinases. Oncogene. 1993, 8 (8) : 2025-31.

Varias tirosina quinasas significativas (tanto receptoras como no receptoras) se asocian con cáncer (véase Madhusudan S, Ganesan TS. Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Clin Biochem. 2004, 37 (7) : 618-35.) . Estudios clínicos sugieren que la sobreexpresión o la mala regulación de las tirosina quinasas también puede tener valor de pronóstico. Por ejemplo, miembros de la familia HER de las TQR se han asociado con mal pronóstico en cáncer de mama, colorrectal, de cabeza y cuello y pulmonar. La mutación de la tirosina quinasa c-Kit se asocia con 60 disminución de la supervivencia en tumores estromales gastrointestinales. En la leucemia mielógena aguda, la mutación de Flt-3 predice una enfermedad más corta sin supervivencia. La expresión de VEGFR, que es importante para la angiogénesis tumoral, se asocia con un índice de supervivencia más bajo en cáncer de pulmón. La expresión de la quinasa Tie-1 se correlaciona inversamente con supervivencia en cáncer gástrico. La expresión de BCR-Abl es un predictor de respuesta importante en la leucemia mielógena crónica y la tirosina quinasa Src es un indicador de 65 mal pronóstico en todas las etapas de cáncer colorrectal.

El sistema inmunitario responde frente la lesión y amenaza de patógenos. Las citocinas son polipéptidos o glucoproteínas de bajo peso molecular que estimulan respuestas biológicas prácticamente en todos los tipos de células. Por ejemplo, las citocinas regulan muchas de las rutas implicadas en la respuesta inflamatoria del huésped contra septicemia. Las citocinas influyen en la diferenciación, proliferación y activación celular y pueden modular respuestas tanto pro-inflamatorias como anti-inflamatorias para permitir que el huésped reaccione apropiadamente frente a patógenos.

La unión de una citocina a su receptor en la superficie celular inicia cascadas de señalización intracelular que transducen la señal extracelular al núcleo, conduciendo finalmente a cambios en la expresión de genes. La ruta que implica a la familia quinasa Janus de la proteínas tirosina quinasas (JAK) y Transductores de Señal y Activadores de la Transcripción (STAT) participa en la señalización de una amplia diversidad de citocinas. Generalmente, los receptores de citocinas no tienen actividad tirosina quinasa intrínseca y por tanto requieren quinasas asociadas a receptores para propagar una cascada de fosforilación. Las JAK cumplen esta función. Las citocinas se unen a sus receptores, causando la dimerización del receptor y esto permite que las JAK se fosforilen entre sí así como motivos tirosina específicos dentro de los receptores de citocina. El receptor recluta a los STAT que reconocen estos motivos fosfotirosina y después se auto activan mediante un evento de fosforilación de tirosina dependiente de JAK. Después de la activación, los STAT se disocian de los receptores, se dimerizan y se translocan al núcleo para unirse a sitios de ADN específicos y modificar la transcripción (Scott, M. J., C. J. Godshall, y col. (2002) . "Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9 (6) : 1153-9) .

La familia JAK desempeña una función en la regulación de la proliferación y función de células dependiente de citocinas implicadas en la respuesta inmunitaria. Actualmente, existen cuatro miembros conocidos de la familia JAK en mamíferos: JAK1 (conocida también como quinasa Janus -1 ) , JAK2 (conocida también como quinasa Janus -2) , JAK3 (conocida también como leucocito, quinasa Janus; JAKL; L-JAK y quinasa Janus -3) y TYK2 (conocida también como proteína -tirosina quinasa 2) . Las proteínas JAK varían en tamaño de 120 a 140 kDa y comprenden siete dominios de homología JAK (HJ) conservados; uno de estos es un dominio quinasa catalítico funcional y otro es un dominio pseudoquinasa que posiblemente desempeña una función reguladora y/o sirve como un sitio de acoplamiento para los STAT (Scott, Godshall y col. 2002, anteriormente) .

Mientras que JAK1, JAK2 y TYK2 se expresan de manera ubicua, se ha indicado que JAK3 se expresa preferencialmente en linfocitos citolíticos naturales (NK) y en linfocitos T que no están en reposo, lo que sugiere una función en la activación linfoide (Kawamura, M., D. W. McVicar, y col. (1994) . "Molecular cloning of L-JAK, a Janus family protein-tyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes." Proc Natl Acad Sci U S A 91 (14) : 6374-8) .

Las respuestas inmunitarias e inflamatorias estimuladas por citocinas no solo contribuyen a la defensa normal del... [Seguir leyendo]

1. Una compuesto de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es alquileno C1-8, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halo, OH, CN, amino, alquilamino C1-4 o dialquilamino C2-8; y Z es H

2. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de 3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]hexanonitrilo; 3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]butanonitrilo; 2-metil-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]propanonitrilo; 3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]pentanonitrilo; 5-metil-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]hexanonitrilo; 4- (1-[1-metilbutil]-1H-pirazol-4-il) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidina; 4-metil-4-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]pentanonitrilo; 4-[4 (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]pentanonitrilo; 3-metil-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]butanonitrilo; 3-etil-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]pentanonitrilo; 5, 5-dimetil-3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -pirazol-1-il]-hexanonitrilo; y 3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]pentanodinitrilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriormente mencionados.

3. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de:

4. [4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]-heptanodinitrilo; 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) pentano-1, 5-diol; y 3-[4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il]pentan-1-ol;

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriormente mencionados.

4. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de:

3. (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-piirazol-1-il) -4, 4-dimetilpentaninitrilo; y 4-1-[1- (trifluorometil) butil]-1H-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2, 3-d]-pirimidina;

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriormente mencionados.

5. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. La composición de la reivindicación 5 que es adecuada para la administración tópica.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de inhibir la actividad de JAK.

8. El compuesto o sal de la reivindicación 7 para su uso en el que dicha JAK es JAK1 o JAK2.

9. El compuesto o sal de la reivindicación 7 para su uso en el que dicha JAK es JAK2.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un paciente, en el que dicha enfermedad está asociada con la

actividad de JAK,

11. El compuesto o sal de la reivindicación 10 para su uso en el que dicha enfermedad es una enfermedad autoinmune.

12. El compuesto o sal de la reivindicación 11 para su uso en el que dicha enfermedad autoinmune es trastorno de la piel bullosa

13. El compuesto o sal de la reivindicación 12 para su uso en el que el trastorno de la piel bullosa es pénfigo vulgar (PV) o penfigoide ampolloso (PA) .

14. El compuesto o sal de la reivindicación 10 para su uso en el que la enfermedad es un trastorno de la piel.

15. El compuesto o sal de la reivindicación 14 para su uso en el que dicho trastorno de la piel es dermatitis atópica, psoriasis, sensibilización de la piel, irritación de la piel, erupciones en la piel, dermatitis de contacto o sensibilización alérgica de contacto.

16. El compuesto o sal de la reivindicación 14 para su uso en el que dicho trastorno de la piel es psoriasis.

17. El compuesto o sal de la reivindicación 10 para su uso en el que dicha enfermedad es rechazo de aloinjerto, enfermedad injerto contra huésped, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, diabetes tipo I, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, miastenia grave, nefropatías de inmunoglobulina, miocarditis, trastorno de tiroides autoinmune, una enfermedad viral, virus de Epstein Barr (VEB) , Hepatitis B, Hepatitis C, VIH, HTLV 1, virus de Varicela Zoster (VZV) ; Virus del Papiloma Humano (VPH) , cáncer, un trastorno mieloproliferativo, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad inflamatoria del ojo, iritis, uveítis, escleritis, conjuntivitis, una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias superiores, una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias inferiores, una miopatía inflamatoria, miocarditis, reperfusión isquemia o un trastorno relacionado con un evento isquémico, anorexia o caquexia resultante de o relacionado con el cáncer, o fatiga resultante de o relacionado con el cáncer.

18. El compuesto o sal de la reivindicación 17 para su uso en el que dicho trastorno mieloproliferativo (MPD) es policitemia vera (PV) , trombocitemia esencial (TE) , metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM) , leucemia mielógena crónica (LMC) , leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) , síndrome hipereosinófilo (SHE) o enfermedad de mastocitos sistémica (EMS) .

19. El compuesto o sal de la reivindicación 17 para su uso en el que dicho cáncer es un tumor sólido, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de tiroides, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman, cáncer pancreático, cáncer hematológico, linfoma, leucemia, mieloma múltiple, cáncer de piel, linfoma cutáneo de células T o linfoma cutáneo de células B.

20. El compuesto o sal de la reivindicación 10 para su uso en el que dicha enfermedad está caracterizada por una JAK2 mutante o está caracterizada por una JAK2 mutante, en donde al menos una mutación de dicha JAK2 mutante reside en el dominio de pseudo-quinasa de dicha JAK2.