Compuestos de lactama y su uso como productos farmacéuticos.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

Cy es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 -W-X-Y-Z;

cada -W-X-Y-Z es, independientemente, halo, CN, NO2, alcoxi C1-4, heteroariloxi, alquinilo C2-6, haloalcoxi C1-4, NRc C(O)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, haloalquilo C1-4, alquilo C1-6, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cada uno de dichos alquilo C1-6, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRc C(O)Rd o COORa;

L es (CR12R13)q1 y q1 es 0;

Q es ciclohexilo sustituido en la posición 4 por al menos un -W'-X'-Y'-Z';

cada -W-X'-Y'-Z' es, independientemente, OH, alcoxi C1-4, CN, alquilo C1-4, -O-heteroarilo, -(alquilo C1-4)-CN, COORa, C(O)NRcRd o NRcC(O)ORa;

E es etileno;

R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno H;

R12 y R13 son cada uno, independientemente, H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd',

NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' o S(O)2NRc'Rd';

Ra y Ra' son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en donde dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por H, OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

Rb y Rb' son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido por H, OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido por H, OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

o Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; Rc' y Rd' son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido por H, OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

o Rc' y Rd' junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros;

Re es H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido por H, OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; y r es 1.

Compuestos de lactama y su uso como productos farmacéuticos Campo de la invención

La presente invención se refiere a moduladores de 11-(3 hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11(3HSD1) y/o al receptor de mineralocorticoides (MR), composiciones de los mismos y métodos de uso de los mismos.

Antecedentes de la invención

Los glucocorticoides son hormonas esteroides que regulan el metabolismo, la función y la distribución de las grasas. En los vertebrados, los glucocorticoides también tienen efectos fisiológicos profundos y diversos en el desarrollo, la neurobiologfa, la inflamación, la presión sanguínea, el metabolismo y la muerte celular programada. En humanos, el principal glucocorticoide producido endógenamente es el cortisol. El cortisol se sintetiza en la zona fascicular de la corteza adrenal bajo el control de un circuito de respuesta neuroendrócrino a corto plazo denominado eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). La producción adrenal de cortisol se realiza bajo el control de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH), un factor producido y secretado por la pituitaria anterior. La producción de ACTH en la pituitaria anterior es altamente regulada, generada por la hormona liberadora de corticotropina (CRH) producida por el núcleo paraventricular del hipotálamo. El eje HPA mantiene las concentraciones de cortisol circulantes dentro de límites restringidos, con impulso positivo en el máximo diurno o durante períodos de estrés, y se atenúa rápidamente por un bucle de respuesta negativa que resulta de la capacidad del cortisol de suprimir la producción de ACTH en la pituitaria anterior y la producción de CHR en el hipotálamo.

La aldosterona es otra hormona producida por la corteza adrenal; la aldosterona regula la homeostasls del sodio y el potasio. Hace cincuenta años se informó sobre un papel para el exceso de aldosterona en enfermedad humana en una descripción del síndrome de aldosteronlsmo primarlo (Conn, (1955), J. Lab. Clin. Med. 45: 6-17). Es claro ahora que los niveles elevados de aldosterona se asocian con efectos perjudiciales en el corazón y los riñones y son un factor de contribución importante para la morbilidad y mortalidad en la insuficiencia cardíaca y la hipertensión.

Dos miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares, el receptor de glucocorticoides (GR) y el receptor de mineralocorticoides (MR), median la función de cortisol in vivo, mientras que el receptor intracelular para la aldosterona es el MR. Estos receptores también se denominan 'factores de transcripción dependientes de llgandos', dado que su funcionalidad depende de que el receptor se una a su ligando (por ejemplo, cortisol); tras la unión al ligando, estos receptores modulan directamente la transcripción mediante dominios de dedos de zinc de unión a ADN y dominios de activación transcripcional.

Históricamente, los principales determinantes de la acción de los glucocorticoides se atribuyeron a tres factores principales: 1) niveles de glucocorticoide circulante (impulsado principalmente por el eje HPA), 2) unión a proteína de glucocorticoides en circulación y 3) densidad del receptor intracelular dentro de tejidos objetivo. Recientemente se identificó un cuarto determinante de la función glucocorticoide: el metabolismo pre-receptor específico de tejido por parte de enzimas activadoras e inactivadoras de glucocorticoides. Estas enzimas 11-(3 hidroxiesteroides deshidrogenasas (11-(3-HSD) actúan como enzimas testigo pre-receptoras que modulan la activación del GR y del MR mediante regulación de hormonas glucocorticoides. A la fecha se han clonado y caracterizado dos isozimas distintas de 11-beta-HSD: 11(3HSD1 (también conocida como 11-beta-HSD tipo 1, 11betaHSD1, HSD11B1, HDL y HSD11L) y 11(3HSD2. La 11(3HSD1 y la 11(3HSD2 catalizan la interconversión de cortisol hormonalmente activo (corticosterona en roedores) y cortisona inactiva (11-deshidrocorticosterona en roedores). La 11(3HSD1 se distribuye ampliamente en tejidos de rata y humanos; se ha detectado la expresión de la enzima y el ARNm correspondiente en pulmones, testículos y de manera más abundante en el hígado y tejido adiposo. La 11(3HSD1 cataliza tanto la 11- beta-deshidrogenación como la reacción inversa de 11-oxorreducción, aunque la 11(3HSD1 actúa predominantemente como oxorreductasa dependiente de NADPH en células y tejidos intactos, catalizando la activación de cortisol de la cortisona inerte (Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174) y se ha informado que regula el acceso de los glucocorticoides al GR. Por el contrario, la expresión de 11(3HSD2 se encuentra principalmente en tejidos objetivo mineralocorticoides tales como riñón, placenta, colon y glándula salival, actúa como una deshidrogenasa dependiente de NAD que cataliza la inactivación del cortisol para transformarse en cortisona (Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17) y se ha encontrado que protege el MR del exceso de glucocorticoides, tal como niveles altos de cortisol activo para el receptor (Blum, et al., (2003) Prog. Nucí. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216).

In vitro, el MR se une a cortisol y aldosterona con una afinidad equivalente. La especificidad tisular de la actividad de aldosterona, sin embargo, se confiere mediante la expresión de 11(3HSD2 (Funder et al. (1988), Science 242: 583- 585). La inactivación de cortisol a cortisona mediante 11(3HSD2 en el sitio del MR permite que la aldosterona se una a este receptor in vivo. La unión de aldosterona al MR resulta en la disociación del MR activado por ligando de un complejo multiproteico que contiene proteínas chaperonas, la translocación del MR al núcleo y su unión a elementos de respuesta de hormonas en regiones reguladoras de los promotores de genes objetivo. Dentro de la nefrona distal del riñón, la inducción de la expresión de quinasa 1 inducible por suero y glucocorticoides (sgk-1) conduce a la absorción de iones de Na+ y agua a través del canal de sodio epitelial, así como la excreción de potasio con la

posterior expansión en volumen e hipertensión (Bhargava et al., (2001), Endo 142: 1587-1594).

En humanos, las concentraciones elevadas de aldosterona se asocian con disfunción endotelial, infarto de miocardio, atrofia ventricular izquierda y la muerte. En un intento por modular estos efectos adversos se han adoptado múltiples estrategias de intervención para controlar la hlperactividad de la aldosterona y atenuar la hipertensión resultante y sus consecuencias cardiovasculares asociadas. La inhibición de la enzima de conversión de anglotensina (ACE) y el bloqueo del receptor de angiotenslna tipo 1 (AT1R) son dos estrategias que afectan directamente el sistema de renlna-anglotenslna-aldosterona (RAAS). Sin embargo, aunque la Inhibición de ACE y el antagonismo de AT1R inicialmente reducen las concentraciones de aldosterona, las concentraciones circulantes de esta hormona regresan a los niveles de referencia con una terapia crónica (conocida como 'escape de aldosterona1). Es Importante señalar que la coadmlnlstraclón del antagonista de MR espironolactona o esplerenona bloquea directamente los efectos perjudiciales de este mecanismo de escape y reduce considerablemente la mortalidad del paciente (Pitt et al., New England J. Med. (1999), 341: 709-719; Pltt et al., New England J. Med. (2003), 348: 1309- 1321). Por lo tanto, el antagonismo del MR puede ser una estrategia de tratamiento importante para muchos pacientes con hipertensión y enfermedad cardiovascular, particularmente aquellos pacientes hlpertensos con riesgo de daño de órganos objetivo.

Las mutaciones en cualquiera de los genes que codifican las enzimas 11-beta-HSD se asocian con la patología humana. Por ejemplo, la 11 (3HSD2 se expresa en tejidos sensibles a aldosterona tales como la nefrona distal, la glándula salival y las mucosas del colon, donde su actividad de deshldrogenasa de cortisol sirve para proteger el MR intrínsecamente no selectivo de la ocupación ilícita por parte del cortisol (Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989). Los individuos con mutaciones en 11(3HSD2 carecen de esta actividad de Inactivación de cortisol y, como resultado, presentan un síndrome de aparente exceso mineralocortlcolde (también denominado 'SAME') caracterizado por hipertensión, hipopotasemia y retención de suero (Wllson et al. (1998) Proc. Nati. Acad. Sci. 95: 10200-10205). De manera similar, las mutaciones en 11(3HSD1, un regulador primario de la biodisponibilidad de glucocortlcoldes específica de tejido, y en el gen que codifica una enzima de generación de NAPDH colocalizada, la hexosa 6-fosfato deshidrogenasa (H6PD), puede resultar en deficiencia de reductasa de cortisona (CRD), en la que la activación de cortisona a cortisol no ocurre, resultando en exceso de andrógenos mediados por adrenocortlcotroplna.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

Cy es arllo o heteroarllo, cada uno opcionalmente sustituido por 1,2, 3, 4 o 5 -W-X-Y-Z;

cada -W-X-Y-Z es, Independientemente, halo, CN, N02, alcoxi Ci_4, heteroariloxi, alqulnilo C2-6, haloalcoxi C1.4, NRC C(0)Rd, NRcC(0)0Ra, C(0)NRcRd, NR°Rd, NReS(0)2Rb, haloalquilo C1.4, alquilo Ci.6, heterocicloalquilo, arilo o heteroarllo, en donde cada uno de dichos alquilo C1-6, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 halo, alquilo Ci_6, haloalquilo C-m, CN, N02, ORa, SRa, C(0)NRcRd, NRC C(0)Rd o COORa;

L es (CR12R13)qi y q1 es 0;

Q es ciclohexilo sustituido en la posición 4 por al menos un -W'-X'-Y'-Z';

cada -W-X'-Y'-Z' es, independientemente, OH, alcoxi C1.4, CN, alquilo C1.4, -O-heteroarilo, -(alquilo Cm)-CN, COORa,

C(0)NRcRd o NRcC(0)ORa;

E es etlleno;

R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno H;

R12 y R13 son cada uno, independientemente, H, halo, alquilo C-m, haloalquilo Cm, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, ORa', SRa', C(0)Rb', C(0)NRc,Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', 0C(0)NRc,Rd', NRc'Rdl, NRc,C(0)Rdl, NRc'C(0)ORa', S(0)Rb', S(0)NRc,Rdl, S(0)2Rb' o S(0)2NRc,Rd';

Ra y Ra' son cada uno, independientemente, H, alquilo Ci_6, haloalquilo C-m, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarllo o heterocicloalquilo, en donde dicho alquilo Ci_6, haloalquilo C-m, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arllo, cicloalquilo, heteroarllo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por H, OH, amino, halo, alquilo C-m, haloalquilo Cm, arllo, arllalqullo, heteroarllo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

Rb y Rbl son cada uno, Independientemente, H, alquilo Ci_6, haloalquilo C-m, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, arilo, cicloalquilo, heteroarllo, heterocicloalquilo, arllalqullo, heteroarilalquilo, cicloalqullalqullo o heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C-m, haloalquilo C-m, alquenilo C2.6, alquinilo C2_6, arllo, cicloalquilo, heteroarllo,

heterocicloalquilo, arllalqullo, heteroarilalquilo, clcloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente

sustituido por H, OH, amlno, halo, alquilo C-m, haloalquilo C-m, haloalquilo C-m, arllo, arilalquilo, heteroarllo,

heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo C-mo, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2.e, alquinilo C2.6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arllalqullo, heteroarilalquilo, cicloalqullalqullo o heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C-mo, haloalquilo C-m, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, arllo, heteroarilo, cicloalquilo,

heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, clcloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente

sustituido por H, OH, amino, halo, alquilo C-m, haloalquilo C-m, haloalquilo C-m, arllo, arilalquilo, heteroarilo,

heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

o Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros;

RC| y Rdl son cada uno, Independientemente, H, alquilo C-mo, haloalquilo C-m, alquenilo C2.e, alquinilo C2.6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arllalqullo, heteroarilalquilo, clcloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C-mo, haloalquilo C-m, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, arllo, heteroarllo, cicloalquilo,

heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, clcloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opclonalmente

sustituido por H, OH, amlno, halo, alquilo C-m, haloalquilo C-m, haloalquilo C-m, arllo, arllalqullo, heteroarilo,

heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

o RC| y Rd'junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros;

Re es H, alquilo Cmo, haloalquilo Ci.6, alquenllo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heteroclcloalqullo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalqullalqullo o heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo C-mo, haloalquilo Ci.6, alquenllo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heteroclcloalqullo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalqullalqullo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido por H, OH, amlno, halo, alquilo Cve, haloalquilo ve, haloalquilo Ci_6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heteroclcloalqullo; y

r es 1.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Cy es fenilo, naftllo, plrldllo, pirimidinilo, triazinilo, furanllo, tlazolilo, pirazinilo, purlnllo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡nilo o 1,3-benzotlazolllo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 -W-X-Y-Z.

3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Cy es fenilo, naftllo, plrldllo, pirimidinilo, triazinilo, furanllo o tlenllo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 -W-X-Y-Z.

4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Cy es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanllo, tlazolilo, pirazinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolo[2,3-d]pirimidinilo o 1,3-benzotiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1,2, 3 o 4 halo, CN, N02, alcoxi C1.4, heteroariloxi, alquinilo C2.6, haloalcoxi C1.4, NRcC(0)Rd, NRcC(0)0Ra, C(0)NRcRd, NRcRd, NReS(0)2Rb, haloalquilo C1.4, alquilo Ci_6, heteroclcloalqullo, arilo o heteroarilo, en donde cada uno de dichos alquilo Ci.6, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 halo, alquilo C1.6, haloalquilo C1.4, CN, N02, ORa, SRa, C(0)NRc Rd, NRC C(0)Rd o COORa.

5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Cy es fenilo, naftilo, plrldllo, pirimidinilo, triazinilo, furanllo, tienilo, tiazolilo, pirazinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolo[2,3-d]pirimidinilo o 1,3-benzotiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyeles que se seleccionan independientemente de:

halo, CN, N02, alcoxi Ci_4, piridln-2-lloxi, piridin-3-iloxi, piridin-4-ilox¡, alquinilo C2-6, haloalcoxi C1.4, NRcC(0)Rd, NRcC(0)ORa, C(0)NRcRd, NRcRd, NReS(0)2Rb, haloalquilo C1.4, alquilo C1.6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, ¡soxazolilo, pirazolilo, 1,2,3,6-tetrahidro-piridinilo, 2-oxo-(2H)-p¡r¡dinilo, 2-oxo-[1,3]oxazol¡d¡nilo, 2-oxo-pirrolidinilo, pirrolidinilo, 2- oxopiperidinilo y 2-oxo-[1,3]oxaz¡nan¡lo; en donde cada uno de dichos alquilo Ci.6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, ¡soxazolilo, pirazolilo, 1,2,3,6-tetrahidro-piridinilo, 2-oxo-(2H)-p¡rid¡n¡lo, 2-oxo-[1,3]oxazolidin¡lo, 2-oxo-pirrolidinilo, pirrolidinilo, 2-oxoplperldlnllo o 2-oxo-[1,3]oxazinanilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 halo, alquilo C1.6, haloalquilo C1.4, CN, N02, ORa, SRa, C(0)NRc Rd, NRC C(0)Rd o COORa.

6. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Cy es fenilo, naftilo, plrldllo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo o tienilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 halo, CN, alcoxi C1.4, haloalcoxi C1.4, alquilo Ci.6 o arilo, en donde dicho alquilo C1-6 o arilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 halo, alquilo C1.6, haloalquilo C1.4, CN, N02, ORa, o SRa.

7. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Cy es fenilo, naftilo, plrldllo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo o tienilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 halo, CN, alcoxi C1.4, haloalcoxi C1.4, alquilo Ci_6 o arilo, en donde dicho alquilo C1-6 o arilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 halo o alquilo C1.6. 8 9

8. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Cy es fenilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 -W-X-Y-Z.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona de: 7-(4-Fluorofenil)-2-(trans-4-hidroxiciclohexil)-2,7-diazasp¡ro[4.5]decan-1-ona; 7-(3-Fluorofenil)-2-(trans-4-hidroxiciclohexil)-2,7-diazasp¡ro[4.5]decan-1-ona;

2-(trans-4-Hidroxiciclohexil)-7-fenil-2,7-diazaspiro[4.5]decan-1ona; 2-(trans-4-Hidrox¡c¡clohexil)-7-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]2,7-d¡azasp¡ro[4.5]decan-1-ona;

6- [2-(trans-4-Hidroxiciclohexil)-1-oxo-2,7-diazaspiro[4.5]dec-7¡l]n¡cot¡nonitrilo;

2-(trans-4-Hidroxic¡clohexil)-7-( 6-metoxipiridin-2-il)-2,7-d¡azasp¡ro[4.5]decan-1-ona;

2-(trans-4-Hidrox¡c¡clohexil)-7-(6-metilpiridin-2-il)-2,7-diazasp¡ro[4.5]decan-1-ona;

2-(trans-4-H¡drox¡c¡clohexil)-7-(5-metilpiridin-2-il)-2,7-diazasp¡ro[4.5]decan-1-ona;

7- (5-Fluoropir¡d¡n-2-¡l)-2-(trans-4-hidroxiciclohexil)-2,7-diazasp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-(trans-4-H¡drox¡c¡clohex¡l)-7-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]2,7-d¡azasp¡ro[4.5]decan-1-ona;

(5S)-2-(trans-4-Hidroxicidohexil)-7-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,7-diazaspiro[4.5]decan-1-ona;

(5R)-2-(trans-4-Hidroxicidohexil)-7-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,7-diazaspiro[4.5]decan-1-ona;

7-(6-Fluoropindin-2-il)-2-(trans-4-hidroxiddohexil)-2,7-diazaspiro[4.5]decan-1-ona;

2-(trans-4-Hidroxicidohexil)-7-(3-metilpiridin-2-il)-2,7-diazaspiro[4.5]decan-1-ona;

2-(trans-4-Hidroxicidohexil)-7-(4-metoxipiridin-2-il)-2,7-diazaspiro[4.5]decan-1-ona;

2-(trans-4-HidroxiddohexN)-7-piridin-2-N-2,7-diazaspiro[4.5]decan-1-ona;

7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2-(trans-4hidroxicidohexil)-2,7-diazaspiro[4.5]decan-1-ona;

4-[2-(trans-4-Hidroxicidohexil)-1-oxo-2,7-diazaspiro[4.5]dec-7il]benzonitrilo;

2- (trans-4-Hidroxicidohexil)-7-[4-(trifluorometil)fenil]-2,7diazaspiro[4.5]decan-1-ona;

3- Fluoro-4-[2-(trans-4-hidroxicidohexil)-1-oxo-2,7-diazaspiro[4.5]dec-7-il]benzonitrilo; {4-[2-(trans-4-hidroxiddohexil)-1-oxo-2,7-diazaspiro[4.5]dec-7-N]feml}carbaiTiato de isopropilo; {4-[2-(trans-4-hidroxicidohexil)-1-oxo-2,7diazaspiro[4.5]dec-7-il]fenil}carbamato de prop-2-in-1-ilo; {4-[2-(trans-4-hidroxicidohexil)-1-oxo-2,7diazaspiro[4.5]dec-7-il]fenil}carbamato de metilo; N-{4-[2-(trans-4-Hidroxiciclohexil)-1-oxo-2,7-diazaspiro[4.5]dec-7il]fenil}acetamida; N-{4-[2-(trans-4-Hidroxiddohexil)-1-oxo-2,7-diazaspiro[4.5]dec-7N]feml}ddopropanocarboxaiTiida; {3-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroxiciclohexil)-1-oxo-2,7-diazaspiro[4.5]dec-7-il]fenil}carbamato de isopropilo; {3-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroxiciclohexil)-1-oxo-2,7-diazaspiro[4.5]dec-7-il]fenil}carbamato de prop-2-in-1-ilo; {3-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroxiciclohexil)-1-oxo-2,7-diazaspiro[4.5]dec-7-il]fenil}carbamato de metilo; N-{3-Fluoro-4-[2-(trans-4-hidroxiddohexil)-1-oxo-2,7-diazaspiro[4.5]dec-7-N]feml}ddopropanocarboxaiTiida; 7-(4-Cloropirimidin-2-il)-2-(trans-4-hidroxiciclohexil)-2,7-diazaspiro[4.5]decan-1-ona; 2-(trans-4-Hidroxiciclohexil)-7-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]2,7-diazaspiro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-(trans-4-Hidroxiciclohexil)-1-oxo-2,7-diazaspiro[4.5]dec-7il]nicotinonitrilo;

7-(5 -Cloropiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxiciclohexil)-2,7-diazaspiro[4.5]decan-1-ona;

7-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-2-(trans-4-hidroxiciclohexil)-2,7diazaspiro[4.5]decan-1-ona;

2-(trans-4-Hidroxiciclohexil)-7-[6-metil-4(trifluorometil)piridin-2-il]-2,7-diazaspiro[4.5]decan-1-ona;

6-[2-(trans-4-hidroxiciclohexil)-1-oxo-2,7-diazaspiro[4.5]dec-7-il]nicotinato de metilo;

2-(trans-4-Hidroxiciclohexil)-7-isoquinolin-1-il-2,7-diazaspiro[4.5]decan-1-ona;

2-(trans-4-Hidroxiciclohexil)-7-quinolin-2-il-2,7-diazaspiro[4.5]decan-1-ona;

N-{3-Fluoro-4-[2-(trans-4-hidroxiciclohexil)-1-oxo-2,7-diazaspiro[4.5]dec-7-il]fenil}acetamida;

4- {1-Oxo-7-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,7-diazaspiro[4.5]dec-2-il}ciclohexanocarbonitrilo; 4-{1-Oxo-7-[4-(trifluorometil)fenil]-2,7-diazaspiro[4.5]dec-2-il}ciclohexanocarbonitrilo; 4-{7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1-oxo-2,7-diazaspiro[4.5]dec-2-il}ciclohexanocarbonitrilo; 4-[7-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-1-oxo-2,7-diazaspiro[4.5]dec-2-il]ciclohexanocarbonitrilo; 4-[7-(6-Fluoropiridin-2-il)-1-oxo-2,7-diazaspiro[4.5]dec-2-il]ciclohexanocarbonitrilo; (trans-4-{1-Oxo-7-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,7-diazaspiro[4.5]dec-2-il}ciclohexil)acetonitrilo; (trans-4-{1-Oxo-7-[4-(trifluorometil)fenil]-2,7-diazaspiro[4.5]dec-2-il}ciclohexil)acetonitrilo; (trans-4-{7-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1-oxo-2,7-diazaspiro[4.5]dec-2-il}ciclohexil)acetonitrilo;

{trans-4-[7-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-1 -oxo-2,7-diazaspiro[4.5]dec-2-M]c¡clohexil}aceton¡trilo; {trans-4-[7-(6-Fluorop¡rid¡n-2-il)-1 -oxo-2,7-diazaspiro[4.5]dec-2-M]ciclohexil}acetonitrilo; 7-(2-fluoro-4-n¡trofen¡l)-2-(trans-4-hidrox¡c¡clohex¡l)-2,7-d¡azasp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-(trans-4-Hidrox¡ciclohex¡l)-7-[6-metil-4(trifluorometil)pirid in-2-il]-2,7-diazasp¡ro[4.5]decan-1-ona; 7-(5-Et¡lp¡rim¡d¡n-2-¡l)-2-(trans-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-2,7d¡azasp¡ro[4.5]decan-1-ona; 7-(2-Clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(trans-4-hidrox¡c¡clohex¡l)-2,7-d¡azasp¡ro[4.5]decan-1-ona; y 6-[2-(trans-4-H¡droxic¡clohexil)-1-oxo-2,7-diazasp¡ro[4.5]dec-7-il]-N,A/-d¡met¡ln¡cot¡namida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en medicina.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, en donde dicha enfermedad es obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hipertensión, hiperlipidemia, deterioro cognitivo, depresión, demencia, glaucoma, un trastorno cardiovascular, osteoporosis, inflamación, enfermedad renal, insuficiencia cardíaca, aterosclerosis, arteriesclerosis, enfermedad arterial coronaria, trombosis, angina, enfermedad vascular periférica, daño a las paredes vasculares, accidente cerebrovascular, dislipidemia, hiperlipoproteinemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mixta, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, síndrome metabólico o daño general a los órganos objetivo relacionado con la aldosterona.

13. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, en donde dicha enfermedad es obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hipertensión, hiperlipidemia, deterioro cognitivo, depresión, demencia, glaucoma, un trastorno cardiovascular, osteoporosis, inflamación, enfermedad renal, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis, arteriesclerosis, enfermedad arterial coronaria, trombosis, angina, enfermedad vascular periférica, daño a las paredes vasculares, accidente cerebrovascular, dislipidemia, hiperlipoproteinemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mixta, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, síndrome metabólico o daño general a los órganos objetivo relacionado con la aldosterona.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

15. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo 2.