N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de indolamina 2,3-dioxigenasa.

Un compuesto de fórmula II:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

A es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-20 6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, ORa, S Ra, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd,

NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb y S(O)2NRcRd;

RA y RB están seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1- 6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1;

o RA y RB junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1;

Q es ORQ, OC(O)RQ, OC(O)NR4RQ, NR4RQ, NR4C(O)RQ, NR4C(O)NR4RQ, SRQ, S(O)RQ, S(O)NR4RQ, S(O)2RQ, o S(O)2NR4RQ;

RQ e s H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy, -(alquil C1-4)-Cy, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2 NRc2C(O)ORa2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2;

o R4 y RQ junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy, -(alquil C1-4)- Cy, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2;

Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3;

R1 es H o alquilo C1-4;

R4 es H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 o C(O)-(alquilo C1-4);

Ra, Ra1, Ra2 y Ra3 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o

heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halógeno, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a moduladores de indolamina 2, 3-dioxigenasa (IDO) , además de a composiciones y métodos farmacéuticos de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El triptófano (Trp) es un aminoácido esencial requerido para la biosíntesis de proteínas, niacina y el neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (serotonina) . La enzima indolamina 2, 3-dioxigenasa (también conocida como INDO o IDO) cataliza la primera etapa y limitante de la velocidad en la degradación de L-triptófano a N-formil-quinurenina. En células humanas, un agotamiento de Trp resultante de la actividad de IDO es un importante mecanismo efector antimicrobiano inducible por interferón gamma (IFN-) . La estimulación por IFN- induce la activación de IDO, que conduce a un agotamiento de Trp, deteniendo así el crecimiento de patógenos intracelulares dependientes de Trp tales como Toxoplasma gondii y Chlamydia trachomatis. La actividad de IDO también tiene un efecto antiproliferativo sobre muchas células tumorales, y se ha observado inducción in vivo de IDO durante el rechazo de tumores alógenos, que indica una posible función para esta enzima en el proceso de rechazo de tumor (Daubener, et al., 1999, Adv. Exp. Med. Biol., 467: 517-24; Taylor, et al., 1991, FASEB J., 5: 2516-22) .

Se ha observado que células HeLa co-cultivadas con linfocitos de sangre periférica (PBL) adquieren un fenotipo inmunomodulador mediante la regulación por incremento de la actividad de IDO. Se creyó que una reducción en la proliferación de PBL tras el tratamiento con interleucina-2 (IL2) resulta de la IDO liberada por las células tumorales en respuesta a secreción de IFNG por los PBL. Este efecto se invirtió mediante el tratamiento con 1-metil-triptófano (1MT) , un inhibidor específico de IDO. Se propuso que la actividad de IDO en células tumorales puede servir para alterar respuestas antitumorales (Logan, et al., 2002, Immunology, 105: 478-87) .

Recientemente, una función inmunorreguladora del agotamiento de Trp ha recibido mucha atención. Varias líneas de evidencia sugieren que IDO participa en la inducción de la inmunotolerancia. Estudios de embarazo de mamífero, resistencia tumoral, infecciones y enfermedades autoinmunitarias crónicas han mostrado que las células que expresan IDO pueden suprimir las respuestas de linfocitos T y promover la tolerancia. Se ha observado catabolismo de Trp acelerado en enfermedades y trastornos asociados a inmunoactivación celular, tal como infección, tumor maligno, enfermedades autoinmunitarias y SIDA, además de durante el embarazo. Por ejemplo, se han observado niveles elevados de IFN y niveles elevados de metabolitos urinarios de Trp en enfermedades autoinmunitarias; se ha propuesto que el agotamiento sistémico o local de Trp que se produce en enfermedades autoinmunitarias puede relacionarse con la degeneración y síntomas de debilitamiento de estas enfermedades. En soporte de esta hipótesis, se observaron altos niveles de IDO en células aisladas de los sinovios de articulaciones artríticas. Los IFN también son elevados en pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y niveles elevados de IFN están asociados a un pronóstico de empeoramiento. Así, se propuso que IDO se induce crónicamente por infección por el VIH, y aumenta adicionalmente por infecciones oportunistas, y que la pérdida crónica de Trp inicia mecanismos responsables de caquexia, demencia y diarrea, y posiblemente inmunosupresión de pacientes con SIDA (Brown, et al., 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294: 425-35) . Para este fin, se ha mostrado recientemente que la inhibición de IDO puede potenciar los niveles de linfocitos T específicos de virus y, concomitantemente, reducir el número de macrófagos viralmente infectados en un modelo de ratón de SIDA (Portula et al., 2005, Blood, 106:2382-90) .

Se cree que IDO desempeña una función en los procesos inmunosupresores que previenen el rechazo fetal en el útero. Hace más de 40 años se observó que, durante el embarazo, el producto de la concepción de mamífero genéticamente dispar sobrevivía a pesar de lo que se habría predicho por inmunología de trasplante de tejido (Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38) . La separación anatómica de madre y feto y la inmadurez antigénica del feto no puede explicar completamente la supervivencia del aloinjerto fetal. La reciente atención se ha centrado en la tolerancia inmunológica de la madre. Debido a que IDO se expresa por células de sincitiotrofoblasto humanas y la concentración sistémica de triptófano disminuye durante el embarazo normal, se planteó la hipótesis de que la expresión de IDO en la interfase materno-fetal fuera necesaria para prevenir el rechazo inmunológico de los aloinjertos fetales. Para probar esta hipótesis, ratones preñados (que llevan fetos singénicos o alógenos) se expusieron a 1MT, y se observó un rápido rechazo inducido por linfocitos T de todos los productos de la concepción alógenos. Así, catabolizando triptófano, parece que el producto de la concepción de mamífero suprime la actividad de linfocitos T y se defiende a sí mismo contra el rechazo, y el bloquear el catabolismo del triptófano durante el embarazo murino permite a los linfocitos T maternos provocar el rechazo de aloinjerto fetal (Munn, et al., 1998, Science 281: 1191-3) .

Pruebas adicionales de un mecanismo de resistencia inmunitaria tumoral basada en la degradación de triptófano por IDO proceden de la observación de que la mayoría de los tumores humanos expresan constitutivamente IDO, y que la expresión de IDO por células tumorales de ratón inmunogénicas previene su rechazo por ratones preinmunizados. Este efecto va acompañado de una falta de acumulación de linfocitos T específicos en el sitio tumoral y puede ser

parcialmente invertido por el tratamiento sistémico de ratones con un inhibidor de IDO, en ausencia de toxicidad perceptible. Así, se sugirió que la eficacia de la vacunación terapéutica de pacientes con cáncer podría mejorarse por la administración concomitante de un inhibidor de IDO (Uyttenhove et al., 2003, Nature Med., 9: 1269-74) . También se ha mostrado que el inhibidor de IDO, 1-MT, puede sinergizar con agentes quimioterapéuticos para reducir el crecimiento tumoral en ratones, sugiriendo que la inhibición de IDO también puede potenciar la actividad antitumoral de terapias citotóxicas convencionales (Muller et al., 2005, Nature Med., 11:312-9) .

Un mecanismo que contribuye a la insensibilidad inmunológica hacia tumores puede ser la presentación de antígenos de tumor por APC de huésped tolerogénico. También se ha descrito un subconjunto de células presentadoras de antígeno (APC) que expresan IDO humanas que coexpresaron CD123 (IL3RA) y CCR6 e inhibieron la proliferación de linfocitos T. Tanto las células dendríticas CD123 positivas maduras como inmaduras suprimieron la actividad de linfocitos T, y esta actividad supresora de IDO se bloqueó por 1MT (Munn, et al., 2002, Science 297: 1867-70) . También se ha demostrado que los ganglios linfáticos drenantes de tumor de ratón (TDLN) contienen un subconjunto de células dendríticas plasmacitoides (pDC) que expresan constitutivamente niveles inmunosupresores de IDO. A pesar de comprender solo el 0, 5 % de células del ganglio linfático, in vitro, estas pDC suprimieron potentemente las respuestas de linfocitos T a antígenos presentados por las propias pDC y, por tanto, en un modo dominante, suprimieron las respuestas de linfocitos T a antígenos de terceros presentados por APC no supresoras. Dentro de la población de pDC, la mayoría de la actividad supresora mediada por IDO funcional se segregó con un subconjunto novedoso de pDC que co-expresan el marcador de linaje B CD19. Así, se planteó la hipótesis de que la supresión mediada por IDO por pDC en TDLN crea un microentorno local que es potentemente supresor de respuestas de linfocitos T antitumorales del huésped (Munn, et al., 2004, J. Clin. Invest., 114 (2) : 28090) .

IDO degrada el resto de indol de triptófano, serotonina y melatonina, e inicia la producción de metabolitos neuroactivos e inmunorreguladores, conjuntamente conocidos como quinureninas. Agotando localmente el triptófano y aumentando las quinureninas proapoptósicas, la IDO expresada por células dendríticas (DC) puede afectar enormemente la proliferación y la supervivencia de linfocitos T. La inducción de IDO en DC podría ser un mecanismo común de tolerancia delecional accionada por linfocitos T reguladores. Debido a que puede esperarse que tales respuestas tolerogénicas operen en una variedad de afecciones fisiopatológicas, el metabolismo del triptófano y la producción de quinurenina podrían representar una interfase crucial entre los... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

A es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb y S (O) 2NRcRd; RA y RB están seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C16, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa1 , SRa1 ,

NRc1Rd1

C (O) Rb1 , C (O) NRc1Rd1 , C (O) ORa1 , OC (O) Rb1 , OC (O) NRc1Rd1 , , NRc1C (O) Rb1 , NRc1C (O) NRc1Rd1 , NRc1C (O) ORa1, S (O) Rb1, S (O) NRc1Rd1, S (O) 2Rb1, NRc1S (O) 2Rb1 y S (O) 2NRc1Rd1;

o RA y RB junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, CN, NO2, ORa1, SRa1, C (O) Rb1, C (O) NRc1Rd1, C (O) ORa1, OC (O) Rb1, OC (O) NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C (O) Rb1, NRc1C (O) NRc1Rd1, NRc1C (O) ORa1, S (O) Rb1, S (O) NRc1Rd1, S (O) 2Rb1, NRc1S (O) 2Rb1 y S (O) 2NRc1Rd1; Q es ORQ, OC (O) RQ, OC (O) NR4RQ, NR4RQ, NR4C (O) RQ, NR4C (O) NR4RQ, SRQ, S (O) RQ, S (O) NR4RQ, S (O) 2RQ,

o S (O) 2NR4RQ; RQ es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy, - (alquil C1-4) -Cy, CN, NO2, ORa2, SRa2, C (O) Rb2 , C (O) NRc2Rd2, C (O) ORa2, OC (O) Rb2, OC (O) NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C (O) Rb2, NRc2C (O) NRc2Rd2 NRc2C (O) ORa2, S (O) Rb2, S (O) NRc2Rd2, S (O) 2Rb2, NRc2S (O) 2Rb2 y S (O) 2NRc2Rd2;

o R4 y RQ junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-20 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, Cy, - (alquil C1-4) - Cy, CN, NO2, ORa2, SRa2, C (O) Rb2, C (O) NRc2Rd2, C (O) ORa2, OC (O) Rb2, OC (O) NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C (O) Rb2 , NRc2C (O) NRc2Rd2, NRc2C (O) ORa2, S (O) Rb2, S (O) NRc2Rd2, S (O) 2Rb2, NRc2S (O) 2Rb2 y S (O) 2NRc2Rd2; Cy es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORa3, SRa3, C (O) Rb3, C (O) NRc3Rd3, C (O) ORa3, OC (O) Rb3, OC (O) NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C (O) Rb3, NRc3C (O) ORa3, S (O) Rb3, S (O) NRc3Rd3, S (O) 2Rb3 y S (O) 2NRc3Rd3; R1 es H o alquilo C1-4; R4 es H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 o C (O) - (alquilo C1-4) ; Ra, Ra1, Ra2 y Ra3 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halógeno, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rb, Rb1, Rb2 y Rb3 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo,

cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; Rc y Rd están seleccionados independientemente de H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

o Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Rc1 y Rd1 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

o Rc1 y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Rc2 y Rd2 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

o Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; y Rc3 y Rd3 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con OH, amino, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

o Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, CN, NO2, ORa, SRa, C (O) Rb, C (O) NRcRd, C (O) ORa, OC (O) Rb, OC (O) NRcRd, NRcRd, NRcC (O) Rb, NRcC (O) NRcRd, NRcC (O) ORa, S (O) Rb, S (O) NRcRd, S (O) 2Rb, NRcS (O) 2Rb y S (O) 2NRcRd.

3. El compuesto de la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.

4. El compuesto de la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es ORQ, OC (O) NR4RQ o NR4RQ.

5. El compuesto de la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es ORQ.

6. El compuesto de la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es NR4RQ.

7. El compuesto de la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es H.

8. El compuesto de la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que RA y RB son ambos

H.

9. El compuesto de la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es H.

10. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:

N- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -N'-hidroxi-4-hidroximetil-furazan-3-carboxamidina; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4- (fenoximetil) -1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; fenilcarbamato de 4-[ (E/Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-ilmetilo; 4-[ (bencilamino) metil]-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -4-[ (2-clorofenoxi) metil]-N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -4-[ (3-clorofenoxi) metil]-N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida;

N- (3-cloro-4-fluorofenil) -4-[ (4-clorofenoxi) metil]-N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-[ (2-metoxifenoxi) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-[ (3-metoxifenoxi) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-[ (4-metoxifenoxi) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -4-[ (3-cianofenoxi) metil]-N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -4-[ (4-cloro-2-metoxifenoxi) metil]-N'-hidroxi-1, 2, 5-oxa-diazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -4-[ (3, 4-dimetoxifenoxi) metil]-N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; fenilcarbamato de {4-[ (E/Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il}metilo; isopropilcarbamato de {4-[ (E/Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il}metilo; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4- (piperidin-1-ilmetil) -1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -4-[ (dimetilamino) metil]-N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-[ (4-fenilpiperazin-1-il) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-[ (isoxazol-3-ilamino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-{[ (1-bencilpiperidin-4-il) amino]metil}-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxa-diazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-{[4- (2-metoxifenil) piperazin-1-il]metil}-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-{[ (piridin-2-ilmetil) amino]metil}-1, 2, 5-oxa-diazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-{[ (2-feniletil) amino]metil}-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-{[ (3-fenilpropil) amino]metil}-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4- ({[ (1R) -1-feniletil]amino}metil) -1, 2, 5-oxa-diazol-3-carboximidamida; 4-{[ (2-clorobencil) amino]metil}-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-{[ (4-fenilbutil) amino]metil}-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -4- (3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -ilmetil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -4- (2, 3-dihidro-1H-indol-1-ilmetil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4- (morfolin-4-ilmetil) -1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 3- (4-[ (2-morfolin-4-iletil) amino]metil-1, 2, 5-oxadiazol-3-il) -4-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-5 (4H) -ona; N-{4-[N- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -N'-hidroxi-carbamimidoil]-furazan-3-ilmetil}-benzamida; N- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -N'-hidroxi-4-[ (3-fenil-ureido) -metil]-furazan-3-carboxamidina; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-[ (1-tetrazol-5-ilamino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4- ({[3- (1H-imidazol-1-il) propil]amino}metil) -1, 2, 5-oxadiazol-3carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-{[ (2-morfolin-4-iletil) amino]metil}-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-[ (4-hidroxipiperidin-1-il) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4- ({[ (1R) -2-hidroxi-1-feniletil]amino}metil) -1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-{[ (2-hidroxietil) amino]metil}-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-{[ (2-piridin-4-iletil) amino]metil}-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-{[ (tetrahidrofurano-2-ilmetil) amino]metil}-1, 2, 5-oxadiazol-3carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-{[ (1, 3-tiazol-2-ilmetil) amino]metil}-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4- ({[4- (aminosulfonil) bencil]amino}metil) -N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; dimetilcarbamato de {4-[ (E/Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il}metilo; 4-{[4- (aminosulfonil) fenoxi]metil}-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-{[4- (metilsulfonil) fenoxi]metil}-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-[ ({2-[4- (aminosulfonil) fenil]etil}amino) metil]-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3carboximidamida; morfolin-4-carboxilato de {4-[ (E/Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il}metilo; 4- (aminometil) -N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-[ (2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-il) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -4- ({[2- (dimetilamino) etil]amino}metil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-{[ (3-morfolin-4-ilpropil) amino]metil}-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4- ({[4- (aminosulfonil) bcnzil]amino}metil) -N-[3- (trifluorometil) fenil]-N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-[3- (trifluorometil) fenil]-N'-hidroxi-4-{[ (2-morfolin-4-iletil) amino]metil}-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-{[ (piridin-3-ilmetil) amino]metil}-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-{[ (2-pirrolidin-1-iletil) amino]metil}-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4- ({[2- (1H-imidazol-4-il) etil]amino}metil) -1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4- ({[2- (2-oxopirrolidin-1-il) etil]amino}metil) -1, 2, 5-oxadiazol-3carboximidamida; N- ({4-[ (E/Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il}-metil) -N- (2-morfolin-4iletil) acetamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -4-[ ({2-[ (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4-il]etil}amino) metil]-N'-hidroxil-1, 2, 5-oxadiazol-3carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4- ({[2- (2-metilpiperidin-1-il) etil]amino}metil) -1, 2, 5-oxadiazol-3carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -4-{[ (1, 1-dimetil-2-morfolin-4-iletil) amino]metil}-N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-{[ (2-piperazin-1-iletil) amino]metil}-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -4- ({[ (1-etilpirrolidin-2-il) metil]amino}metil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida;

N- (3-cloro-4-fluorofenil) -4- ({[2- (dimetilamino) propil]amino}metil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-{[ (2-metil-2-morfolin-4-ilpropil) amino]metil}-1, 2, 5-oxadiazol-3carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-{[ (2-metil-2-piperidin-1-ilpropil) amino]metil}-1, 2, 5-oxadiazol-3carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-{[ (piperidin-2-ilmetil) amino]metil}-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -4- ({[2- (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il) etil]-amino}-metil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-[ (piperidin-3-ilamino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-{[ (pirrolidin-3-ilmetil) amino]metil}-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- ({4-[ (E/Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il}-metil) -2-metilpropanamida; N- ({4-[ (E/Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il}-metil) -2, 2-dimetilpropanamida; N- ({4-[ (E/Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il}-metil) -2-fenilacetamida; N- ({4-[ (E/Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il}-metil) -3-fenilpropanamida; N- ({4-[ (E/Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il}-metil) -1, 3-tiazol-5carboxamida; N- ({4-[ (E/Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il}metil) ciclopentanocarboxamida; 4- ({[ (bencilamino) carbonil]amino}metil) -N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4-[ ({[ (2-feniletil) -amino]carbonil}-amino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3carboximidamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-4- ({[ (isopropilamino) -carbonil]amino}-metil) -1, 2, 5-oxadiazol-3carboximidamida; N- ({4-[ (E/Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-ilmetil) morfolin-4-carboxamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -4- ({[ (dimetilamino) carbonil]amino}metil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- ({4-[ (E/Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il}metil) acetamida; 4-[ (aminocarbonil) amino]metil-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4- ([ (terc-butilamino) carbonil]aminometil) -N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-[ (5-amino-1, 3, 4-tiadiazol-2-il) tio]metil-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-[ (5-amino-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) tio]metil-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-[ (5-amino-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) sulfonil]metil-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3carboximidamida; trifluoroacetato de N- ({4-[ (Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il}-metil) -1Himidazol-2-carboxamida; trifluoroacetato de N- ({4-[ (Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il}-metil) -1Hpirazol-4-carboxamida; N- ({4-[ (Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il}-metil) -4-metil-1, 2, 3-tiadiazol-5carboxamida; trifluoroacetato de N- ({4-[ (Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il}-metil) -1Himidazol-4-carboxamida; N- ({4-[ (Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il}-metil) -1, 2, 3-tiadiazol-4carboxamida; 5-amino-N- ({4-[ (Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il}metil) -1, 3, 4-tiadiazol-2carboxamida; 5-amino-N- ({4-[ (Z) -[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-il}metil) -1H-pirazol-4carboxamida; trifluoroacetato de 4- (aminometil) -N- (3-bromo-4-fluorofenil) -N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; trifluoroacetato de 4- (aminometil) -N'-hidroxi-N-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-{