Pirrolo[2,3-b]piridina-4-il-aminas y pirrolo[2,3-b]pirimidina-4-il-aminas como inhibidores de la Janus quinasas.

Un compuestos de Fórmula I-A:**Fórmula**

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

R1 es H;

R2 es H;

R3 es H;

R4 es metilo;

W2 es SO2, CO, COO, C(S)NR12 o CONR12;

R7 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2 ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd, NRc"Rd", NRc"C(O)Rd", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb", S(O)2NRc"Rd, -(alquilo C1-6)-CN, -(alquilo C1-6)-NO2, -(alquilo C1-6) -ORa", -(alquilo C1-6)- SRa", -(alquilo C1-6)-C(O)Rb", -(alquilo C1-6)-C(O)NRcRd", -(alquilo C1-6)-C(O)ORa", -(alquilo C1-6)-OC(O)Rb"35 , - (alquilo C1-6)-OC(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)ORa", -( alquilo C1-6)-S(O)Rb", -(alquilo C1-6)-S(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-S(O)2Rb", o -(alquilo C1-6) -S(O)2NRc"Rd"; R12 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de OH, CN, NO2, amino, (alquilo C1-4)amino, (dialquilo C2-8)amino, haloalquilo C1-6, acilo C1-6, aciloxi C1-6, acilamino C1-6, - (alquilo C1-6)-CN y -(alquilo C1-6)-NO2;

R13 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rd", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb", S(O)2NRc"Rd, (alquilo C1-6)-CN, -(alquilo C1-6)-NO2, -(alquilo C1-6) -ORa", -(alquilo C1-6)- SRa", -(alquilo C1-6)-C(O)Rb", -(alquilo C1-6)-C(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-C(O)ORa", -(alquilo C1-6)-OC(O)Rb" , - (alquilo C1-6)-OC(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)ORa", - (alquilo C1-6)-S(O)Rb", -(alquilo C1-6)-S(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-S(O)2Rb", o -(alquilo C1-6) -S(O)2NRc"Rd, en donde cada uno de dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de:

alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rd", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb", S(O)2NRc"Rd, (alquilo C1-6)-CN, -(alquilo C1-6)-NO2, -(alquilo C1-6) -ORa", -(alquilo C1-6)- SRa", -(alquilo C1-6)-C(O)Rb", -(alquilo C1-6)-C(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-C(O)ORa", -(alquilo C1-6)-OC(O)Rb" , - (alquilo C1-6)-OC(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)Rd", -(alquilo C1-6)-NRc"C(O)ORa", - (alquilo C1-6)-S(O)Rb", -(alquilo C1-6)-S(O)NRc"Rd", -(alquilo C1-6)-S(O)2Rb", o -(alquilo C1-6) -S(O)2NRc"Rd; Ra" son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;

Rb" son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, haloalquilo C2-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;

Rc" y Rd" son cada uno independientemente, H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquenilo, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo;

o Rc" y Rd" junto con el átomo N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros; y

en donde t es 0, 1 ó 2.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/046207.

Solicitante: INCYTE CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1801 Augustine Cut-Off Wilmington, DE 19803 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: RODGERS,James D, COMBS,ANDREW P, SPARKS,RICHARD B, WANG,HEISHENG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/44 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • C07D471/02 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › en los que el sistema condensado contiene dos heterociclos.
  • C07D491/02 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › en los que el sistema condensado contiene dos heterociclos.

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Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA iNVENCiON

La presente invención proporciona pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na-4-il aminas y pirrolo[2,3-b]p¡r¡m¡d¡na-4-¡l aminas que modulan la actividad de las Janus quinasas y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de las Janus quinasas incluyendo, por ejemplo, enfermedades relacionadas con la Inmunidad, trastornos de la piel y cáncer.

ANTECEDENTES DE LA iNVENCiON

El sistema inmune responde a lesiones y amenazas de patógenos. Las citoqulnas son pollpéptldos o glicoproteínas de bajo peso molecular que estimulan las respuestas biológicas en virtualmente todos los tipos de células. Por ejemplo, las citoquinas regulan muchas de las vías Implicadas en la respuesta Inflamatoria del huésped a la sepsis. Las citoquinas influyen en la diferenciación, proliferación y activación celular, y pueden modular tanto las respuestas proinflamatorias como las antiinflamatorias para permitir al huésped reaccionar apropiadamente a los patógenos.

El enlace de una citoquina a su receptor de superficie celular inicia cascadas de señalización ¡ntracelular que transducen la señal extracelular al núcleo, llevando finalmente a cambios en la expresión génlca. La vía que involucra la familia de Janus quinasas de proteínas tiroslna quinasas (JAKs) y Transductores de Señal y Activadores de Transcripción (STATs) está implicada en la señalización de un amplio intervalo de citoqulnas. Generalmente, los receptores de citoquinas no tienen actividad de tiroslna qulnasa intrínseca, y por lo tanto requieren quinasas asociadas a receptores para propagar la cascada de fosforilación. Las JAKs cumplen esta función. Las citoquinas enlazan con sus receptores, provocando la dlmerización del receptor, y esto permite a las JAKs fosforilar entre sí así como a los motivos de tirosina específicos dentro de los receptores de citoquina. Los STATs que reconocen estos motivos de fosfotirosina son reclutados al receptor, y son entonces ellos mismos activados por un evento de fosforilación de tirosina dependiente de las JAKs. En el momento de la activación, los STATs disocian de los receptores, dlmerlzan y translocan al núcleo para enlazar con sitios de ADN específicos y alterar la transcripción (Scott, M. J., C. J. Godshall, et al. (2002). "Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-

9).

La familia JAK juega un papel en la regulación dependiente de la citoquina de la proliferación y función de células Implicadas en la respuesta inmune. Actualmente, hay cuatro miembros de la familia JAK mamíferos conocidos: JAK1 (también conocida como Janus quinasa-1), JAK2 (también conocida como Janus qulnasa-2), JAK3 (también conocida como Janus quinasa, leucocito; JAKL; L-JAKy Janus quinasa-3) y TYK2 (también conocida como proteína-tirosina quinasa 2). Las proteínas JAK varían en tamaño de 120 a 140 kDAy comprenden siete dominios de homología JAL (JH) conservados; uno de estos es un dominio de quinasa catalítico funcional, y el otro es un dominio de pseudoquinasa que sirve potencialmente como una función reguladora y/o sirve como un sitio de acoplamiento para STATs (Scott, Godshall et al. 2002, supra).

Mientras que la JAK1, JAK2 y TYK2 se expresan de forma ubicua, la JAK3 se informa que se expresa preferiblemente en células asesinas naturales (NK) y células T no en reposo, sugiriendo un papel en la activación linfoide (Kawamura, M., D. W. McVIcar, et al. (1994). "Molecular cloning of L-JAK, a Janus family protein-tyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes." Proc Natl Acad Sci U S A 91(14): 6374-8).

Las respuestas Inmunes e Inflamatorias estimuladas por citoqulnas no sólo contribuyen a la defensa del huésped normal, también juegan papeles en la patogénesis de enfermedades: patologías como la inmunodeficlencia combinada grave (SCID) surge de la hlpoactlvidad y la supresión del sistema inmune, y una respuesta inmune/inflamatoria hiperactlva o Inapropiada contribuye a la patología de enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide y psoriásica, asma y lupus erltematoso sistèmico, así como enfermedades como esclerodermla y osteoartritis (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000). "Janus kinases and signal transducers and activators of transcription: their roles In cytokine signaling, development and Immunoregulation." Arthritis Res 2(1): 16-32). Además, los síndromes con una presentación mixta de enfermedad autolnmune e inmunodeficiencia son bastante comunes (Candotti, F., L. Notarangelo, et al. (2002). "Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from cytokine and other signaling pathways." J Clin Invest 109(10): 1261-9). Así, los agentes terapéuticos están dirigidos típicamente al aumento o supresión de las vías Inmunes e inflamatorias, como corresponde.

Las deficiencias en la expresión de los miembros de la familia JAK están asociados con estados de enfermedad. Los ratones Jak1-/- son retrasados al nacer, no amamantan y mueren en el período perinatal Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998). "Disruption of the Jak1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses." Cell 93(3): 373-83). Los embriones de ratón Jak2-/- son anémicos y

mueren alrededor del día 12,5 postocolto debido a la ausencia de erltropoyesls definitiva. Los fibroblastos deficientes de JAK2 no responden al IFNgamma, aunque las respuestas al IFNalfa/beta e IL-6 no se ven afectadas. La JAK2 funciona en la transducclón de señales de un grupo específico de receptores de cltoqulnas requeridos en la erltropoyesls definitiva (Neubauer, H., A. Cumano, et al. (1998). Cell 93(3): 397-409; Parganas, E., D. Wang, et al. (1998). Cell 93(3): 385-95.). La JAK3 parece que juega un papel en el desarrollo normal y función de los llnfocltos B y T. Se ha Informado que las mutaciones de JAK3 son responsables de ¡nmunodeflclencla combinada grave recesiva autosómlca (SCID) en humanos (Candottl, F., S. A. Oakes, et al. (1997). "Structural and functlonal basls for JAK3- deflclent severe comblned ¡mmunodeflclency." Blood 90(10): 3996-4003).

La vía JAK/STAT, y en particular los cuatro miembros de la familia JAK, se cree que juegan un papel en la patogénesis de la respuesta asmática. Las respuestas Inmunes Inapropiadas que caracterizan el asma son orquestadas por un subconjunto de células auxiliares T CD4+ denominadas células T auxiliares 2 (Th2). LA señalización a través del receptor de cltoqulnas IL-4 estimula a la JAK1 y JAK3 para activar el STAT6, y la señalización a través de la IL-12 estimula la activación de la JAK2 y TYK2, y la fosforilación posterior del STAT4. El STAT4 y STAT6 controlan múltiples aspectos de la diferenciación de células auxiliares CD4+ (Pemls, A. B. and P. B. Rothman (2002). "JAK-STAT slgnallng ¡n asthma." J Clin Invest 109(10): 1279-83). Además, se descubrió que los ratones deficientes en TYK2 tenían Inflamación de las vías respiratorias alérgica mediada por células Th2 (Seto, Y., H. Nakajlma, et al. (2003). "Enhanced Th2 cell-medlated allerglc ¡nflammatlon ¡n Tyk2-deflclent mlce." J Immunol 170(2): 1077-83).

[009] La vía JAK/STAT, y en particular la JAK3, también juega un papel en cánceres del sistema inmune. En leucemla/llnfoma de células T en adultos (ATLL), las células T CD4+ humanas adquieren un fenotipo transformado, un evento que se correlaciona con la adquisición de fosforilación constitutiva de las JAKs y STATs. Además, se demostró una asociación entre la activación y progresión del ciclo celular de JAK3 y STAT-1, STAT-3, y STAT-5 tanto por tinción con yoduro de propldlo e Incorporación de bromodesoxiuridina en células de cuatro pacientes de ATLL probados. Estos resultados Implican que la activación de JAK/STAT está asociada con la replicación de células leucémicas y que los enfoques terapéuticos dirigidos a la inhibición de JAK/STAT puede considerarse que detienen el crecimiento neopláslco (Takemoto, S., J. C. Mulloy, et al. (1997). "Proliferation of adult T cell leukemla/lymphoma cells ¡s assoclated wlth the constitutive activation of JAK/STAT proteins." Proc Nati Acad Sci U S A 94(25): 13897-902).

La transducclón de la señal de bloqueo a nivel de las quinasas JAK mantiene la promesa de desarrollar tratamientos para cánceres humanos. Las citoquinas de la familia de la interleucina 6 (IL-6), que activa el transductor de señal gp130, son factores de crecimiento y supervivencia principales para las células de mieloma múltiple humano (MM). La transducclón de señal del gp130 se cree que implica a JAK1, JAK2 y TYK2 y los efectores hacia abajo STAT3 y las vías de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). En las líneas celulares MM dependientes de IL-6 tratadas con la tlrfostina AG490 inhibidora... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuestos de Fórmula l-A:

W2

R13

**(Ver fórmula)**

o sat farmacéuticamente aceptabie dei mismo, en donde:

es H; es H;

R^ es H;

R** es metilo;

es SOs, CO, COO, C(S)NR^ o CONR^;

R^ es halo, alquilo C-i.g, alquenilo C2-6, alqulnilo C2-6, haloalquilo C1.6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroclcloalqullo, arllalqullo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2 OR^, SR", C(0)R^", C(0)NR'"R^", C(0)OR^", OC(0)R"", OC(0)NR^R , NR^R^", NR^C(0)R^", NR^C(0)OR"", S(0)R"", S(0)NR' R^, S(0)2R"", S(0)2NR'"R^, -(alquilo Ci-g)-CN, -(alquilo Ci-g)-N02, -(alquilo Ci-g) -OR" , -(alquilo Ci-g)- SR', -(alquilo Ci-6)-C(0)R"", -(alquilo Ci^)-C(0)NR'R^", -(alquilo Ci-g)-C(0)OR"", -(alquilo Ci-g)-OC(0)R"", - (alquilo C^)-OC(0)NR'"R^", -(alquilo C^)-NR^"R^", -(alquilo Ci.g)-NR^"C(0)R^", -(alquilo C^)-NR^"C(0)OR^", -( alquilo Ci.6)-S(0)R"", -(alquilo Ci^)-S(0)NR'"R^", -(alquilo C^)-S(0)2R"", o -(alquilo Ci.g) -S(0)2NR'"R" ;

R^ es H o alquilo Ci-g opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de OH, CN, NO2, amino, (atquito Ci-4)amino, (dia!qui!o C2-s)amino, ha!oa!qui!o C1.6, acüo C1-6, acitoxi Ci^, acitamino C1.6, - (a)quiio Ci-6)-CN y -(a!qui!o Ci-6)-N02;

R^ es hato, a!qui!o C1-6, a!queni!o Ü2^, a!quini!o C2-6, ha)oa)qu¡)o C1-6, arito, cic)oa)qui)o, heteroarito, heterocicioaiquiio, ari!a!qui!o, cic!oa!qui!a!qu¡!o, heteroaritatquito, heterocictoatquitatquito, CN, NO2, OR^, SR^, C(0)R"", C(0)NR'"R^", C(0)OR"', OC(0)R"", OC(0)NR'"R^", NR'"R"", NR'"C(0)R^', NR''C(0)OR"', S(0)R"", S(0)NR'"R^', S(0)2R"', S(0)2NR' R^, (alquilo Ci-g)-CN, -(alquilo Ci.g)-N02, -(alquilo Ci.g) -OR"', -(alquilo Ci.g)- SR", -(alquilo Ci.g)-C(0)R"', -(alquilo Ci-g)-C(0)NR^R^", -(alquilo Ci.g)-C(0)OR"', -(alquilo C^)-OC(0)R"", - (alquilo Ci.g)-OC(0)NR'"R^", -(alquilo C^)-NR'"R^", -(alquilo Ci.g)-NR^"C(0)R"", -(alquilo Ci-g)-NR'"C(0)OR'", - (alquilo Ci.g)-S(0)R"", -(alquilo Ci-g)-S(0)NR^R^", -(alquilo C^)-S(0)2R"", o -(alquilo Ci.g) -S(0)2NR'"R", en donde cada uno de dichos aiquiio C1-6, aiqueniio C2-6, aiquiniio C2-6, ha)oa)qui)o C1.6, arito, cictoatquito, heteroarito, heterocictoatquito, aritatquito, cictoatquitatquito, heteroaritatquito, heterocictoatquitatquito está opcionatmente sustituido por 1,2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seteccionados independientemente de: atquito C1.6, atquenito C2-6, atquinito C2-6, hatoatquito C1-6, arito, cictoatquito, heteroarito, heterocictoatquito, aritatquito, cictoatquitatquito, heteroaritatquito, heterocictoatquitatquito, CN, NO2, OR^, SR^, C(0)R^, C(0)NR'"R"", C(0)OR"', OC(0)R"", OC(0)NR'"R^", NR'"R"', NR'"C(0)R"", NR'"C(0)OR'", S(0)R"",

S(0)NR'"R"", S(0)2R"", S(0)2NR'"R^, (alquilo Ci-g)-CN, -(alquilo Ci-g)-N02, -(alquilo Ci-g) -OR'", -(alquilo Ci-g)- SR', -(alquilo Ci-g)-C(0)R"', -(alquilo Ci-g)-C(0)NR'"R^", -(alquilo Ci-g)-C(0)OR^", -(alquilo Ci^)-OC(0)R"", - (alquilo Ci-g)-OC(0)NR'"R"", -(alquilo Ci-g)-NR^R^", -(alquilo Ci-g)-NR'"C(0)R^", -(alquilo Ci-g)-NR'"C(0)OR'", - (alquilo Ci-g)-S(0)R"", -(alquilo C^)-S(0)NR'"R^", -(alquilo Ci,g)-S(0)2R"", o -(alquilo C,-g) -S(0)2NR'"R";

R^ son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-g, alquenilo C2-6, aiquiniio C2-6, arilo, cictoatquito, heteroarito o heterocictoatquito;

R^ son cada uno independientemente H, atquito C1-6, hatoatquito C2-6, atquenito C2-6, atquinito C2-6, arito, cictoatquito, heteroarito o heterocictoatquito;

R' y R^ son cada uno independientemente, H, atquito C1-6, hatoatquito C1-6, atquenito C2-6, atquenito, arito, cictoatquito, aritatquito, o cictoatquitatquito;

o R' y R° junto con et átomo N at que están unidos forman un grupo heterocictoatquito de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros; y

en donde t es 0, 1 ó 2.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde es SO2 CO, COO, C(S)NH, CONH o -CON(alquilo C1.4)-.

3. El compuesto de la reivindicación 1, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde es SO2 o CO.

4. El compuesto de la reivindicación 1, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde es alquilo C1- 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci^, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyeles seleccionados independientemente de:

alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2^, haloalquilo C1.6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2 OR", SR^, C(0)R'', C(0)NR^"R^", C(0)OR", OC(0)R"", OC(0)NR""R"", NR^R^", NR""C(0)R"", NR""C(0)OR^", S(0)R"",

S(0)NR^R^", S(0)2R"", S(0)2NR^"R", (alquilo Ci.g)-CN, -(alquilo Ci.g)-N02, -(alquilo Ci.g) -OR"", -(alquilo Ci.g)- SR\ -(alquilo Ci.g)-C(0)R"', -(alquilo Ci 6)-C(0)NR^"R"', -(alquilo Ci.g)-C(0)OR^", -(alquilo Ci.e)-OC(0)R"", - (alquilo Ci 6)-OC(0)NR^"R"", -(alquilo Ci_6)-NR'"R"", -(alquilo Ci 6)-NR^"C(0)R"", -(alquilo Ci.6)-NR^"C(0)OR^", - (alquilo Ci.6)-S(0)R"", -(alquilo Ci.e)-S(0)NR'"R"", -(alquilo Ci-e)-S(0)2R"", y -(alquilo Cm) -S(0)2NR""R^.

5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R^ es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de:

alquilo C16, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2 OR", SR^, C(0)R'', C(0)NR°R", C(0)OR^', OC(0)R"", OC(0)NR^"R"", NR'"R"", NR""C(0)R"", NR^"C(0)OR^", S(0)R"",

S(0)NR'"R^", S(0)2R"", S(0)2NR'"R", (alquilo Ci-g)-CN, -(alquilo Ci.g)-N02, -(alquilo Ci.g) -OR^", -(alquilo Cm)- SR\ -(alquilo Ci.g)-C(0)R"', -(alquilo Ci.g)-C(0)NR'"R"', -(alquilo Ci.g)-C(0)OR^", -(alquilo Ci.g)-OC(0)R"", - (alquilo Ci.6)-OC(0)NR'"R"", -(alquilo Ci.g)-NR'"R^", -(alquilo Ci-g)-NR'"C(0)R"", -(alquilo Ci-g)-NR^'C(0)OR^', - (alquilo Ci.6)-S(0)R"", -(alquilo Ci.g)-S(0)NR'"R"", -(alquilo Ci.g)-S(0)2R"", y -(alquilo Ci.g) -S(0)2NR^"R".

6. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R^ es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados Independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, arilo, heteroarilo, halo, CN, OR", SR", C(0)R^, C(0)OR", NR°'C(0)R"", S(0)2R"" y -(alquilo Ci.g)-CN.

7. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R^ es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados Independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, arilo, heteroarilo, halo, CN, OH, alcoxl C1.4, haloalcoxl C1.4, heteroarlloxl, arlloxl, alquilo -SC1-6, alquilo -C(0)-Ci-6, alquilo -C(0)OCi-6, alquilo -S(0)2Ci-6, alquilo -NHC(0)-Ci-6, y - (alquilo Ci-6)-CN.

8. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R^ es OH o CN.

9. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

es SO2, CO, COO, C(S)NR^ o CONR^; y

R^ es alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados Independientemente de:

alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, halo, CN, NO2 OR", SR^, C(0)R^, C(0)NR'"R"", C(0)OR"", OC(0)R"", OC(0)NR'"R"", NR'V, NR'"C(0)R^", NR'"C(0)OR^", S(0)R"",

S(0)NR'"R"", S(0)2R"", S(0)2NR'"R", (alquilo Ci.g)-CN, -(alquilo Ci.g)-N02, -(alquilo Ci.g) -OR^", -(alquilo Ci.g)- SR^, -(alquilo Ci.g)-C(0)R"', -(alquilo Ci.g)-C(0)NR'"R"', -(alquilo Ci.g)-C(0)OR^", -(alquilo Ci.g)-OC(0)R"", - (alquilo Ci.6)-OC(0)NR°"R"", -(alquilo Ci.g)-NR'R^", -(alquilo Ci.g)-NR°"C(0)R"", -(alquilo Ci.g)-NR'"C(0)OR^", - (alquilo Ci.6)-S(0)R"", -(alquilo Ci.g)-S(0)NR'"R"", -(alquilo Ci.g)-S(0)2R"", y -(alquilo Ci.g) -S(0)2NR'"R".

10. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de Fórmula l-B:

V\f2

R13

**(Ver fórmula)**

en donde t1 es 0 ó 1.

11. E! compuesto de !a reivindicación 10, o una sa! farmacéuticamente aceptabte de! mismo, en donde

es a!qui!o Ci-e, ha!oa!qui!o Ci-6, arito, cictoatquito, heteroarito, heterocictoatquito, aritatquito, cic!oa!qu¡!a!quüo, heteroaritatquito o heterocictoatquitatquito, cada uno opcionatmente sustituido por 1,2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seteccionados independientemente de atquüo C1-6, hatoatquito C1-6, arito, heteroarito, hato, CN, OR*', SR*", C(0)R"", C(0)OR*", NR^"CO)R^", S(0)2R"" y-(alquilo Ci-e)-CN;

es SO2, CO, COO, C(S)NH, CONH o CON(alquilo C^)-; y R** es alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, S(0)2R^, SOR^, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, en donde dicho atquito C1-4, atquenito C2-4, atquinito C2-4. cictoatquito, heterocictoatquito están cada uno opcionatmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seteccionados de hato, atquito C1-4, atquenito C2-4, atquinito C2-4, hatoatquito C1-4, arito, cictoatquito, heteroarito, heterocictoatquito, CN, NO2, OR^, SR^, C(0)R*^, (O)NR^R^, C(0)0R* 0C(0)R", 0C(0)NR'R", NR'R^, NR'C(0)R^, NR^C(0)OR*, S(0)R , S(0)NR'R", S(0)2R", y S(0)2NR'R^.

12. Un compuesto de ta reivindicación 1 seteccionado de:

3-{3-[met¡t(1 H-ptrroto[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡t)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡t}-3-oxopropanenttr¡to¡

3- {((3R,4R)-4-metü-3-[metit(1 H-pirroto[2,3-b]piridin-4-it)amino]piperidin-1-ii}-3-oxopropanenitrito; N-metit-N-[(3R,4R)-4-metit-t-(fenitsutfonit)piperidin-3-it]-N-(1 H-p¡rroto[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-ü)-am¡na¡ N-[(3R,4R)-1-(metoxiacetit)-4-metitpiperidin-3-it]-N-metit-N-(H-pirroto[2,3-b]piridin-4-ii)-amina; (3R,4R)-4-metit-3-[metit(1 H-pirroto[2,3-b]piridin-4-it)amino]-N-fenitpiperidina-1-carboxamida; (3R,4R)-N-benzit-4-metit-3-[metit(1 H-pirroto[2,3-b]piridin-4-it)amino]piperidina-1-carboxamida; (3R,4R)-N-etit-4-metit-3-[metit(1 H-pirroto[2,3-b]piridin-4-it)amino]piperidina-1-carboxamida; (3R,4R)-N-isopropit-4-metit-3-[metit(1 H-pirroto[2,3-b]piridin-4-it)amino]piperidina-1-carboxamida; N-[(3R,4R)-1-isobutirit-4-metitpiperidin-3-it]-N-metit-N-(1 H-pirroto[2,3-b]piridin-4-ii)-amina; N-metit-N-[(3R,4R)-4-metit-1-(morfotin-4-itcarbonit)piperidin-3-it]-N-(1 H-pirroio[2,3-b]piridin-4- ii)-amina; N-[(3R,4R)-1-acetit-4-metitpiperidin-3-it]-N-metit-N-(1 H-pirroto[2,3-b]piridin-4-ii)-amina; N-metit-N-[(3R,4R)-4-metit-1-(3-metitbutanoit)piperidin-3-it]-N-(1 H-pirroio[2,3-b]piridin-4-it)-amina; N-[(3R,4R)-1-benzoit-4-metitpiperidin-3-it]-N-metit-N-(1 H-pirroto[2,3-b]piridin-4-ii)-amina; (3R,4R)-N,N,4-trimetit-3-[metit(1 H-pirroto[2,3-b]piridin-4-it)amino]piperidina-1-carboxamida;

4- ({((3R,4R)-4-metit-3-[metit(1 H-pirroto[2,3-b]piridin-4-it)amino]piperidin-1-ii}carbonit)benzonitriio; N-[(3R,4R)-1-(cictopropitcarbonit)-4-metitpiperidin-3-it]-N-metit-N-(1 H-pirroio[2,3-b]piridin-4-ii)-amina; N-[(3R,4R)-1-isonicotinoit-4-metitpiperidin-3-it]-N-metit-N-(1 H-pirroto[2,3-b]piridin-4-it)-amina; N-{(3R,4R)-1-[(1-acetitpiperidin-4-it)carbonit]-4-metitpiperidin-3-it}-N-metii-N-(1 H-pirroto[2,3-b]piridin-4-ii)- amina;

Fenit(3R,4R)-4-metit-3-[metit(1H-pirroto[2,3-b]piridin-4-it)amino]piperidina-1-carboxitato; tVtetit(3R,4R)-4-metit-3-[metit(1H-pirroto[2,3-b]piridin-4-it)amino]piperidina-1-carboxitato; N-metii-N-[(3R,4R)-4-metit-1-(triftuoroacetit)piperidin-3-it]-N-(1 H-pirroio[2,3-b]piridin-4-it)-amina; N-[(3R,4R)-1-(2-furoit)-4-metitpiperidin-3-it]-N-metit-N-(1 H-pirroto[2,3-b]piridin-4-it)-amina; (3R,4R)-N-(4-cianofenit)-4-metit-3-[metit(1 H-pirroto[2,3-b]piridin-4-it)amino]piperidina-1-carboxamida; (3R,4R)-N-(3-cianofenit)-4-metit-3-[metit(1 H-pirroto[2,3-b]piridin-4-it)amino]piperidina-1-carboxamida; (3R,4R)-4-metii-3-[metit(1 H-pirroto[2,3-b]piridin-4-it)amino]-N-(2-feniietii)piperidina-1-carboxamida; (3R,4R)-N-(2-furiimetit)-4-metit-3-[metit(1 H-pirroto[2,3-b]piridin-4-it)amino]piperidina-1-carboxamida;

N-met¡l-N-[(3R,4R)-4-met¡l-1-(prop¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l]-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ r¡d¡n-4-¡l)-am¡na; N-[(3R,4R)-1-(¡soprop¡lsulfon¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l]-N-met¡l-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ r¡d¡n-4-¡l)-am¡na; 4-({((3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}sulfon¡l)benzon¡tr¡lo;

2-({((3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(lH-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}sulfon¡l)benzon¡tr¡lo; N-met¡l-N-[(3R,4R)-4-met¡l-1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l]-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-am¡na; N-met¡l-N-{(3R,4R)-4-met¡l-1-[(tnfluoromet¡l)sulfbn¡l]p¡pend¡n-3-¡l}-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- ¡l)-am¡na; N-met¡l-N-[(3R,4R)-4-met¡l-l-(p¡ r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l]-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ r¡d¡n-4-¡l)-am¡na;

2- fluoro-5-({(3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}sulfon¡l)benzon¡- tr¡le; N-met¡l-N-[(3R,4R)-4-met¡l-1-(3-p¡r¡d¡n-3-¡lpropano¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l]-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- ¡l)-am¡na; N-met¡l-N-[(3R,4R)-4-met¡l-1-(3,3,3-tr¡fluoropropano¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l]-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- ¡l)-am¡na; N-met¡l-N-[(3R,4R)-4-met¡l-1-(tetrah¡drofurano-2-¡lcarbon¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l]-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-am¡na; (2R)-1- {(3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l} -1-oxopropan-2-ol; (2s)-1-{(3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(lH-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}-1-oxopropan-2-ol; N-met¡l-N-[(3R,4R)-4-met¡l-1-(3-fen¡lpropano¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l]-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ r¡d¡n-4-¡l)-am¡na; (3R,4R)-N-(4-c¡anofen¡l)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡na-1-carbot¡oam¡da; N-met¡l-N-{(3R,4R)-4-met¡l-1-[(5-met¡l¡soxazol-4-¡l)sulfon¡l]p¡per¡d¡n-3-¡l}-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-am¡na; N-met¡l-N-{(3R,4R)-4-met¡l-1-[(l-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)sulfon¡l]p¡per¡d¡n-3-¡l}-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pyr¡- d¡n-4-¡l)- am¡na;

N- {(3R,4R)-1-[(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)carbon¡l]-4-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l} -N-met¡l-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡ d¡n-4-¡l)- am¡na;

(3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]-N-2-t¡en¡lp¡per¡d¡na-1-carboxam¡da; N-[(3R,4R)-1-(¡soxazol-5-¡lcarbon¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l]-N-met¡l-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- ¡l)-am¡na; N-{(3R,4R)-1-[(1,2-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)sulfon¡l]-4-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l}-N-met¡l-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- ¡l)-am¡na;

N-[4-met¡l-5-({(3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}sulfon¡l)-1,3- t¡azo1-2-

¡l]acetam¡da;

N-{(3R,4R)-1-[(2,4-d¡met¡l-1,3-t¡azol-5-¡l)sulfon¡l]-4-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l}-N-met¡l-N-(1H-p¡rrolo[2,3- b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-

am¡na;

N-met¡l-N-{(3R,4R)-4-met¡l-1-[(1,3,5-tr¡met¡l-1H-pyrazo1-4-¡l)sulfon¡l]p¡per¡d¡n-3-¡l}-N-(1H-p¡rrolo[2,3- b]p¡r¡d¡n- 4-¡l)-am¡na;

N-{(3R,4R)-1-[(3,5-d¡met¡l¡soxazo1-4-¡l)sulfon¡l]-4-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l}-N-met¡l-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pyr¡- d¡n-4-¡l)- am¡na;

N-met¡l-N-{(3R,4R)-4-met¡l-1-[(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)sulfon¡l]p¡per¡d¡n-3-¡l}-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-am¡na; N-met¡l-N- {(3R,4R)-4-met¡l-1-[(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)sulfon¡l]p¡per¡d¡n-3-¡l} - -N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- ¡l)-am¡na; N-met¡l-N-{(3R,4R)-4-met¡l-I-[(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)sulfon¡l]p¡per¡d¡n-3-¡l}--N-(lH-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- ¡l)-am¡na; 4-({((3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}sulfon¡l)benzon¡tr¡lo; (3R,4R)-N-(4-c¡anofen¡l)-N,4-d¡met¡l-3-[met¡l(lH-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡na-1-carboxa- m¡de; (3R,4R)-N-(4-c¡anofen¡l)-N-et¡l-4-met¡l-3-[met¡l(lH-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡na-1-carboxam¡da; (3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]-N-1,3-t¡azol-2-¡lp¡per¡d¡na-1-carboxam¡da; (3R,4R)-4-met¡l-N-(3-met¡l¡soxazol-5-¡l)-3-[met¡l(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡na-1-carboxam¡da;

3- cloro-4-({(3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡pend¡n-1-¡l}sulfon¡l)benzon¡tr¡lo; (3R,4R)-4-met¡l-N-(5-met¡l¡soxazo1-3-¡l)-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡na-1-carboxam¡da; (3R,4R)-N-¡soxazol-3-¡l-4-met¡l-3-[met¡l(lH-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡na-1-carboxam¡da; N-met¡l-N-{(3R,4R)-4-met¡l-1-[(5-p¡r¡d¡n-3-¡l-2-t¡en¡l)sulfon¡l]p¡per¡d¡n-3-¡l}-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n- 4-¡l)-am¡na; (3R,4R)-N-(3-c¡ano-2-t¡en¡l)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡na-1-carboxam¡da; (3R,4R)-N-1,3-benzot¡azol-2-¡l-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡na-1-carboxam¡da; N-[(3R,4R)-1-(2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndol-1-¡lcarbon¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l]-N-met¡l-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d ¡n-4-¡l)- am¡na;

N-met¡l-N-{(3R,4R)-4-met¡l-1-[(met¡lt¡o)acet¡l]p¡per¡d¡n-3-¡l}-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ r¡d¡n-4-¡l)-am¡na; (3R,4R)-N-(4,5-d¡h¡dro-1,3-t¡azol-2-¡l)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡ per¡d¡na-1- carboxam¡da;

(3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]-N-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)p¡per¡d¡na-1-carboxam¡da;

1-({((3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(lH-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡na-4-carbon¡tr¡lo;

1-({((3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}carbon¡l)p¡per¡d¡na-3-carbon¡tr¡lo;

1-({((3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}carbon¡l)p¡rrol¡d¡na-3-carbon¡tr¡lo;

(3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]-N-(3-t¡en¡lmet¡l)p¡per¡d¡na-1-carboxam¡da;

(3R,4R)-N-(2-benzot¡en-1-¡lmet¡l)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡na-1-carboxam¡da;

(3R,4R)-N-(l,3-benzot¡azol-2-¡lmet¡l)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡na-1-

carboxam¡da;

N-[(3R,4R)-1-(3-fur¡lacet¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l]-N-met¡l-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ r¡d¡n-4-¡l)-am¡na;

3-((2-{(3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}-2-oxoet¡l)-1,3-t¡azol¡d¡nae-2,4-

d¡ona;

3-((2-{(3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}-2-oxoet¡l)-1,3-benzot¡azol-

2(3H)-ona;

(3R, 4R)-N-[5-(c¡anomet¡l)-4,5-d¡h¡dro,-1,3-t¡azol-2-¡l]-3-[met¡l-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]-4-met¡l-

piperidina-1-carboxamida;

(3S)-1-({(3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}carbon¡l)p¡rrol¡d¡na-3-

carbonitrilo;

(3R)-1-({(3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}carbon¡l)p¡rrol¡d¡na-3-

carbonitrilo;

1-({((3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)amino]piper¡d¡n-1-¡l}carbon¡l)-4-fen¡lp¡per¡d¡na-4-

carbonitrilo;

N-met¡l-N-((3R,4R)-4-met¡l-1-{[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrol¡din-1-¡l]carbon¡l}p¡per¡d¡n-3-¡l)-N-(1H-p¡rrolo[2,3- b]piridin-

4-¡l)-amina;

1-({((3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]piper¡d¡n-1-¡l}carbon¡l)azet¡d¡ne-3-carbon¡tr¡lo;

4-met¡l-1-({(3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)amino]p¡per¡d¡n-1-¡l}carbon¡l)p¡rrol¡d¡na-3-

carbonitrilo;

1-({((3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]piper¡d¡n-1-¡l}carbon¡l)p¡rrol¡d¡na-3,4-d¡-

carbonitrilo;

3- met¡l-1-({(3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-il)amino]piperidin-1-il}carbon¡l)p¡rrol¡d¡na-3- carbonitrilo;

(3R,4R)-N-(2-c¡anoet¡l)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡na-1-carboxam¡da;

4- metox¡-1-({(3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡perid¡n-1-¡l}carbon¡l)p¡rrol¡ dina-3- carbonitrilo;

N-{(3R,4R)-1-[(2R)-2-am¡nopropano¡l]-4-met¡lp¡per¡d¡n-3-il}-N-met¡l-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- il)-am¡na; N-[(3R,4R)-1-(am¡noacet¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-3-¡l]-N-metil-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-am¡na; 1-((2-{(3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]piper¡d¡n-1-¡l}-2-oxoet¡l)p¡per¡d¡na-4- carbonitrilo;

N-met¡l-N-[(3R,4R)-4-met¡l-1-(1,3-th¡azo1-4-¡lcarbonil)p¡per¡d¡n-3-¡l]-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- il)-am¡na bis (trifluoroacetato);

Metil 3-[({(3R,4R)-4-met¡l-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡na-1-¡l} carbonil)-am¡no]benzoato;

(3R,4R)-N-(4-tr¡fluorometox¡fen¡l)-4-met¡l-3-[met¡l-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡na-1-carboxam¡da;

(3R,4R)-N-(4-fluorofen¡l)-4-met¡l-3-[met¡l-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡na-1-carboxam¡da;

(3R,4R)-N-(3-fluorofen¡l)-4-met¡l-3-[met¡l-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡na-1-carboxam¡da;

(3R,4R)-N-(2-fluorofen¡l)-4-met¡l-3-[met¡l-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]piperidina-1-carboxam¡da;

(3R,4R)-N-(4-tr¡fluoromet¡lfen¡l)-4-met¡l-3-[met¡l-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡na-1-carboxam¡da;

(3R,4R)-N-(2-metox¡fen¡l)-4-met¡i-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡na-1-carboxam¡da;

(3R,4R)-4-met¡l-N-(4-met¡lfen¡l)-3-[met¡l(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-4-¡l)-am¡no]p¡per¡d¡na-1-carboxam¡da;

N-metil-N-{(3R,4R)-4-met¡l-1-[4-(p¡r¡d¡n-2-¡lox¡)fen¡l]sulfon¡l-p¡perid¡n-3-¡l}-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-am¡na;

N-met¡l-N-{(3R,4R)-4-met¡l-1-[4-(1,3-oxazol-5-¡l)fen¡l]sulfon¡l-piper¡d¡n-3-¡l}-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡¡d¡n-4-¡l)-

amina;

N-met¡l-N-{(3R,4R)-4-met¡l-1-[5-(1,3-oxazol-5-¡l)t¡en¡l]sulfon¡l-piper¡d¡n-3-¡l}-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-

amina;

N-met¡l-N-{(3R,4R)-4-met¡l-1-[(6-fenox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)sulfonil]p¡per¡d¡n-3-¡l}-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- il)amina; N-{(3R,4R)-1-[(2,6-d¡clorofen¡l)sulfon¡l]-4-met¡lp¡per¡din-3-¡l}-N-met¡l-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-am¡na; N-{(3R,4R)-1-[(4-fluorofen¡l)sulfon¡l]-4-met¡lpiper¡d¡n-3-¡l}-N-met¡l-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- il)-amina; N-{(3R,4R)-1-[(3-fluorofen¡l)sulfon¡l]-4-met¡lpiper¡d¡n-3-¡l}-N-met¡l-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- il)-amina; N-{(3R,4R)-1-[(2-fluorofen¡l)sulfon¡l]-4-met¡lpiper¡d¡n-3-¡l}-N-met¡l-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- il)-amina; N-{(3R,4R)-4-met¡l-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]sulfon¡l-piper¡d¡n-3-¡l}-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- il)-amina; N-{(3R,4R)-4-met¡l-1-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]sulfon¡l-p¡perid¡n-3-¡l}-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-am¡na; N-{(3R,4R)-4-met¡l-1-[2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]sulfonil-p¡per¡d¡n-3-¡l}-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- il)-amina; N-{(3R,4R)-1-[(4-metox¡fen¡l)sulfon¡l]-4-met¡lpiper¡d¡n-3-¡l-N-met¡l-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- il)-amina; N-{(3R,4R)-1-[(3-mcthoxyfen¡l)sulfbn¡l]-4-met¡lpiper¡d¡n-3-¡l}-N-met¡l-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- il)-amina; N-met¡l-N-{(3R,4R)-4-met¡l-1-[(4-met¡lfen¡l)sulfon¡l]p¡perid¡n-3-¡l}-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-am¡na; N-met¡l-N-{(3R,4R)-4-met¡l-1-[(3-met¡lfen¡l)sulfon¡l]p¡perid¡n-3-¡l)-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-am¡na; N-met¡l-N-{(3R,4R)-4-met¡l-1-[(2-met¡lfen¡l)sulfonil]p¡per¡d¡n-3-¡l}-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- il)-amina; N-{(3R,4R)-1-[(4-clorofen¡l)sulfon¡l]-4-met¡lp¡per¡din-3-¡l}-N-met¡l-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)-am¡na; N-{(3R,4R)-1-[(3-clorofen¡l)sulfon¡l]-4-met¡lpiper¡d¡n-3-¡l}-N-met¡l-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- il)-amina; y N-{(3R,4R)-1-[(2-clorofen¡l)sulfon¡l]-4-met¡lpiper¡d¡n-3-¡l}-N-met¡l-N-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4- il)-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

13. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en tratar una enfermedad en un paciente, en donde dicha enfermedad es una enfermedad autoinmune o cáncer.

15. El compuesto para el uso de la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha enfermedad es una enfermedad autoinmune.

16. El compuesto para el uso de la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha enfermedad autolnmune es un trastorno de la piel, esclerosis múltiple, artritis reumatolde, lupus o psoriasis.

17. El compuesto para el uso de la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha enfermedad es cáncer.

18. El compuesto para el uso de la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho cáncer es cáncer de próstata, llnfoma, leucemia o mleloma múltiple.

19. El compuesto para el uso de la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho cáncer es mleloma múltiple.

20. Una composición farmacéutica para administración tópica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

21. La composición de la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde dicha administración tópica comprende administración transdérmlca.

22. La composición de la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que está en la forma de un parche transdérmlco, pomada, loción, crema o gel.

23. Un compuesto para su uso en tratar tópicamente un trastorno de la piel en un paciente en donde el compuesto es un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

24. El compuesto para el uso de la reivindicación 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho trastorno de la piel es dermatitis atóplca o psoriasis.

25. El compuesto para el uso de la reivindicación 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho trastorno de la piel es sensibilización cutánea, irritación cutánea, erupción cutánea, dermatitis de contacto o sensibilización de contacto alérgica.

26. El compuesto para el uso de la reivindicación 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto se administra en la forma de un parche transdérmico, pomada, loción, crema o gel.


 

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