Moléculas policétidas como agentes anticancerosos.

Compuesto de fórmula (I) siguiente:

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,

para la cual R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C7).

Moléculas policétidas como agentes anticancerosos.

La presente invención se refiere a una molécula de tipo policétido extraída de un espongiario y sus análogos, a un procedimiento de extracción y de semisíntesis y a la utilización de estos compuestos como medicamento, en particular para el tratamiento del cáncer.

Numerosos compuestos con propiedades anticancerosas están descritos en la bibliografía, por ejemplo unos policétidos de tipo polieno lineal aislados de cultivos de Streptomyces melanosporafaciens y análogos próximos (US 2005/004185) o también unos compuestos de la fórmula (I) siguiente:

en la que W1 y W2 pueden representar cada uno una unidad oxo-pirano (US 2003/018013) .

Desde hace algunas decenas de años, las esponjas marinas se han convertido también en el centro de numerosos estudios desde la puesta en evidencia de su producción de metabolitos secundarios bioactivos, en particular de los alcaloides.

Kashman et al. (J. Am. Chem. Soc. 1989. 11. 8926-8928) describen así el aislamiento de un compuesto denominado ptilomicalina A de las esponjas marinas Ptilocaulis spiculifer del Caribe y Hermimycale sp. del mar rojo, poseyendo este compuesto una unidad de tipo guanidina policíclica.

Mudit et al. (Bioorg. Med. Chem. 2009. 17 (4) . 1731-1738) describe también el aislamiento de un derivado de tipo hidantoína de la esponja marina Hemimycale arabica del mar rojo y la preparación de análogos.

Los inventores han podido también aislar una nueva molécula de tipo policétido a partir de la esponja Hemimycale sp., que presenta una actividad anticancerosa. 30 La presente invención tiene por lo tanto por objeto un compuesto de fórmula (I) siguiente:

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para la cual R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C7) , por ejemplo un grupo alquilo (C1-C4) , por ejemplo un metilo.

Por grupos "alquilo (C1-C7) " se entiende, en el sentido de la presente invención, una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 7, por ejemplo de 1 a 4, y en particular 1 átomo de carbono. A título de ejemplo, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo o también hexilo. Podrá tratarse en particular de un grupo metilo.

En la presente invención, se entiende designar por "farmacéuticamente aceptable" lo que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica ni biológicamente ni de otra forma no deseable y que es aceptable para una utilización veterinaria, así como farmacéutica humana.

Se entiende designar por "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto, unas sales que son 50 farmacéuticamente aceptables, como se han definido en la presente memoria, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Podrá tratarse más particularmente de una sal de adición de base.

Dichas sales se forman cuando un protón ácido presente en el compuesto original es o bien reemplazado por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o bien coordinado con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables comprenden la dietanolamina, la etanolamina, la N-metilglucamina, la trietanolamina, la trometamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables comprenden el

hidróxido de aluminio, el hidróxido de calcio, el hidróxido de potasio, el carbonato de sodio y el hidróxido de sodio.

Teniendo en cuenta el número de átomos de carbono asimétricos presentes en esta molécula de fórmula (I) , ésta puede adoptar diferentes configuraciones. Un compuesto según la invención podrá en particular ser un compuesto de estructura definida por su modo de extracción, en particular susceptible de ser obtenido por un procedimiento que comprende las etapas sucesivas siguientes:

(i) maceración de un liofilizado de esponja Hemimycale sp. con cloroformo y después con una solución hidroetanólica (en particular agua/etanol 10/90) , seguida de una filtración para dar un filtrado, y después concentración de dicho filtrado para dar un extracto,

(ii) partición del extracto obtenido en la etapa (i) anterior entre agua y diclorometano, y separación de las fases acuosa y orgánica resultantes, extracción de la fase acuosa con acetato de etilo y separación de las nuevas fases acuosa y orgánica resultantes, unión de las dos fases orgánicas así obtenidas y concentración para dar un extracto desalado (siendo las sales inorgánicas eliminadas en la fase acuosa) ,

(iii) recogida del extracto desalado obtenido en la etapa (ii) anterior con una solución hidrometanólica (en particular agua/metanol 10/90) y de hexano, recuperación y concentración de la fase metanólica para dar un extracto metanólico,

(iv) aislamiento del compuesto de fórmula (I) siendo R1 = H a partir del extracto metanólico obtenido en la etapa (iii) anterior, y

(v) eventualmente, esterificación del ácido carboxílico en C- (1) para dar un compuesto de fórmula (I) siendo R1 =

alquilo (C1-C7) y/o salificación del compuesto obtenido en la etapa (iv) anterior, y aislamiento del compuesto 30 así obtenido del medio de reacción.

En el ámbito de este procedimiento, la esponja Hemimycale sp. utilizada podrá ser más particularmente originaria del archipiélago de Torres de Vanuatu.

El compuesto de fórmula (I) se podrá seleccionar más particularmente de entre:

La presente invención tiene asimismo por objeto un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, para su utilización como medicamento, en particular destinado al tratamiento del cáncer.

La presente invención se refiere también a la utilización de un compuesto de fórmula (I) , tal como se ha descrito anteriormente, para la preparación de un medicamento, destinado en particular al tratamiento del cáncer.

La invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad proliferativa, por ejemplo del cáncer, que comprende la administración a una persona que lo necesita de una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I) , tal como se ha definido anteriormente.

La presente invención tiene también por objeto una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) , tal como se ha definido anteriormente, y de un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas de la invención podrán ser formuladas por ejemplo para una administración por vía intravenosa u oral.

Los compuestos de la invención como principios activos pueden ser utilizados en dosis comprendidas entre 0, 01 mg y 1000 mg por día, por ejemplo en una sola dosis.

En un modo de realización particular de la invención, la composición farmacéutica se utiliza como medicamento, por ejemplo para el tratamiento del cáncer.

La presente invención tiene asimismo por objeto un procedimiento de síntesis de un compuesto tal como se ha definido anteriormente, que comprende las etapas sucesivas siguientes:

(i) maceración de un liofilizado de esponja Hemimycale sp. con cloroformo y después con una solución hidroetanólica (en particular agua/etanol 10/90) , seguida de una filtración para dar un filtrado, y después concentración de dicho filtrado para dar un extracto,

(ii) partición del extracto obtenido en la etapa (i) anterior entre agua y diclorometano, y separación de las fases acuosa y orgánica resultantes, extracción de la fase acuosa con acetato de etilo y separación de las nuevas fases acuosa y orgánica resultantes, unión de las dos fases orgánicas así obtenidas y concentración para dar un extracto desalado,

(iii) recogida del extracto desalado obtenido en la etapa (ii) anterior con una solución hidrometanólica (en particular agua/metanol 10/90) y hexano, recuperación y concentración de la fase metanólica para dar un extracto metanólico,

(iv) aislamiento del compuesto de fórmula (I) siendo R1 = H a partir del extracto metanólico obtenido en la etapa

(iii) anterior, y

(v) eventualmente, esterificación del ácido carboxílico en C- (1) para dar un compuesto de fórmula (I) siendo R1 = alquilo (C1-C7) y/o salificación del compuesto obtenido en la etapa (iv) anterior, y aislamiento del compuesto así obtenido del medio de reacción.

La esponja utilizada en este procedimiento podrá ser más particularmente originaria del archipiélago de Torres de Vanuatu.

El aislamiento del compuesto según la invención, siendo R1 = H (etapa iv) , podrá ser realizado en particular mediante... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) siguiente:

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,

para la cual R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C7) . 10

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es susceptible de ser obtenido mediante un procedimiento que comprende las etapas sucesivas siguientes:

(i) maceración de un liofilizado de esponja Hemimycale sp. con cloroformo, y después con una solución hidroetanólica, seguida de una filtración para dar un filtrado, y después concentración de dicho filtrado para dar un extracto,

(ii) partición del extracto obtenido en la etapa (i) anterior entre agua y diclorometano y separación de las fases acuosa y orgánica resultantes, extracción de la fase acuosa con acetato de etilo y separación de las nuevas fases acuosa y orgánica resultantes, unión de las dos fases orgánicas así obtenidas y concentración para dar un extracto desalado,

(iii) recogida del extracto desalado obtenido en la etapa (ii) anterior con una solución hidrometanólica y hexano,

recuperación y concentración de la fase metanólica para dar un extracto metanólico, 25

(iv) aislamiento del compuesto de fórmula (I) siendo R1 = H a partir del extracto metanólico obtenido en la etapa

(iii) anterior, y

(v) eventualmente esterificación del ácido carboxílico en C- (1) para dar un compuesto de fórmula (I) siendo R1 =

alquilo (C1-C7) y/o salificación del compuesto obtenido en la etapa (iv) anterior, y aislamiento del compuesto así obtenido del medio de reacción.

3. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque la esponja Hemimycale sp. es originaria del

archipiélago de Torres de Vanuatu. 35

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se selecciona de entre los compuestos siguientes:

y 5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su utilización a título de medicamento.

6. Compuesto según la reivindicación 5, para su utilización a título de medicamento destinado al tratamiento del cáncer.

7. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 10

8. Procedimiento de síntesis de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende las etapas sucesivas siguientes:

(i) maceración de un liofilizado de esponja Hemimycale sp. con cloroformo y después con una solución hidroetanólica, seguida de una filtración para dar un filtrado, y después concentración de dicho filtrado para dar un extracto,

(ii) partición del extracto obtenido en la etapa (i) anterior entre agua y diclorometano y separación de las fases acuosa y orgánica resultantes, extracción de la fase acuosa con acetato de etilo y separación de las nuevas fases acuosa y orgánica resultantes, reunión de las dos fases orgánicas así obtenidas y concentración para dar un extracto desalado (iii) recogida del extracto desalado obtenido en la etapa (ii) anterior con una solución hidrometanólica y hexano,

recuperación y concentración de la fase metanólica para dar un extracto metanólico, 25

(iv) aislamiento del compuesto de fórmula (I) , siendo R1 = H, a partir del extracto metanólico obtenido en la etapa

(iii) anterior, y

(v) eventualmente esterificación del ácido carboxílico en C- (1) para dar un compuesto de fórmula (I) siendo R1 =

alquilo (C1-C7) y/o salificación del compuesto obtenido en la etapa (iv) anterior, y aislamiento del compuesto así obtenido del medio de reacción.

9. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 8, caracterizado porque la esponja Hemimycale sp. es originaria del archipiélago de Torres de Vanuatu. 35

10. Procedimiento de síntesis de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, representando R1 un grupo alquilo (C1-C7) a partir de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, siendo R1 = H, que comprende las etapas sucesivas siguientes:

(a) esterificación del ácido carboxílico de C- (1) para dar un compuesto de fórmula (I) siendo R1 = alquilo (C1-C7) ,

(b) eventualmente salificación del compuesto obtenido en la etapa (a) anterior, y

(c) aislamiento del compuesto obtenido en la etapa (a) o (b) anterior del medio de reacción.