Moduladores del receptor nuclear de hormonas esteroides de derivados bicíclicos sustituidos con indol.

Un compuesto de la fórmula:

en la que,

X representa -CH2-,

-CH2CH2-, o -CH2O-;

R1representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxialquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4),heterocicloalquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-NHalquil (C1-C4)amina, o alquil (C1-C4)-N,N-(C1-C4)dialquilamina;R2representa hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4), heterociclo, o heterociclo sustituido;

R3representa hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4), heterociclo, o heterociclo sustituido;

R4representa hidrógeno, halo, amino, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), NHSO2R7, NHCOR8, o COR9;R5representa hidrógeno o halo;

R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4);

R7representa alquilo (C1-C4), arilo, NH-alquil (C1-C4)amina, o N,N-dialquil(C1-C4)amina;

R8representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), o aril(C1-C4)alcoxi;

R9representa (C1-C4)alquilo o alcoxi (C1-C4), yR10representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), o alquil (C1-C4)-cicloalquilo (C3-C7),o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Moduladores del receptor nuclear de hormonas esteroides de derivados bicíclicos sustituidos con indol

Antecedente de la invención Los receptores nucleares de hormonas son un tipo evolutivamente conservado de proteínas receptoras intracelulares que se han denominado “factores de transcripción dependientes de ligando”. Evans y col., SCIENCE,

240: 889 (1988) . La superfamilia del gen del receptor nuclear de hormonas codifica proteínas receptoras estructuralmente relacionadas para los glucocorticoides (por ejemplo, cortisol, corticoesterona, cortisona) , andrógenos, mineralocorticoides (por ejemplo, aldosterona) , progestinas, estrógeno, y hormonas tiroideas. En esta superfamilia de receptores nucleares también están incluidas las proteínas receptoras de la vitamina D, ácido retinoico, ácido 9-cis retinoico, así como aquellos receptores para los cuales no se han identificado ligandos homólogos (“receptores huérfanos”) Ribeiro y col., Annual Rev. Med., 46: 443-453 (1995) . Los receptores de las hormonas esteroides representan un subconjunto de la superfamilia de receptores nucleares de hormonas. Denominada de esta manera de acuerdo con el ligando homólogo que forma un complejo con el receptor en su estado natural, los receptores nucleares de las hormonas esteroides incluyen el receptor glucocorticoide (GR) , el receptor de andrógeno (AR) , el receptor mineralocorticoide (MR) , el receptor de estrógeno (ER) , y el receptor de progesterona (PR) . Tenbaum y col., Int. J. Biochem. Cell. Bio., 29 (12) : 1325-1341 (1997) .

En contraste con los receptores unidos a membrana, los receptores nucleares de hormonas encuentran sus respectivos ligandos tras la entrada del ligando en la célula. Una vez que se produce la unión del ligando, el complejo ligando-receptor modula la transcripción de los genes diana en el interior del núcleo de la célula. Por ejemplo, la mayor parte de los receptores nucleares exentos de ligandos se encuentran unidos en un complejo con proteínas de choque térmico (HSP) en el citoplasma. Tras la entrada de la hormona en circulación en el interior de la célula, la unión estimula un cambio de conformación en el receptor, disociando el receptor de la hsp. Los receptores de unión al ligando se translocan al núcleo, donde se constituyen tanto como monómeros o como hetero-y homodímeros en su unión a elementos particulares de respuesta hormonal (HRE) en las regiones promotoras de los genes diana. A continuación, el complejo HRE-receptor regula, a su vez, la transcripción de los genes localizados proximalmente (véase Ribeiro y col., más arriba) . Por otra parte, los receptores de las hormonas tiroideas (TR) y otros receptores no esteroideos tales como el receptor de la vitamina D (VDR) y los receptores del ácido retinoico (RAR) se unen con sus respectivos HRE en ausencia de los HSP y/o el ligando homólogo. Las hormonas liberadas de la circulación penetran en la célula, uniéndose en el núcleo con estos receptores que, a su vez, se heterodimerizan con otros receptores nucleares tales como ácido 9-cis retinoico (RXR) . Como en el caso de los receptores nucleares de las hormonas esteroides, tras la unión del ligando, el complejo del receptor unido al ligando regula de nuevo la transcripción de los genes adyacentes.

Los mineralocorticoides y los glucocorticoides ejercen una profunda influencia sobre una gran cantidad de funciones fisiológicas en virtud de sus diversos papeles en el crecimiento, desarrollo, y mantenimiento de la homeostasia. Las acciones están mediadas por el MR y el GR, que comparten aproximadamente un 94% de homología en sus respectivas regiones de unión al ADN, y aproximadamente un 57% de homología en sus respectivos dominios de unión a ligando. Kino y col., J. of Endocrinology, 169, 437-445 (2001) . En tejidos viscerales, tales como el riñón y el intestino, MR regula la retención del sodio, la excreción del potasio, y el equilibrio del agua en respuesta a la aldosterona. Además, la expresión de MR en el cerebro parece desempeñar un papel en el control de la excitabilidad neuronal, en la regulación de la retroalimentación negativa del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, y en los aspectos cognitivos del rendimiento en el comportamiento. Castren y col., J. of Neuroendocrinology, 3, 461-466 (1993) . GR, que se expresa de forma ubicua en casi todos los tejidos y sistemas orgánicos, es crucial para la integridad de la función del sistema nervioso central y el mantenimiento de la homeostasia cardiovascular, metabólica, e inmune. Kino y col., J. of Endocrinology, 169, 437-445 (2001) .

Las elevaciones en los niveles de aldosterona, o la estimulación en exceso de los receptores mineralocorticoides, están vinculadas a algunos trastornos fisiológicos o estados patológicos que incluyen, síndrome de Conn, hiperaldosteronismo primario y secundario, aumento en la retención del sodio, aumento en la excreción de magnesio y potasio (diuresis) , aumento en la retención de agua, hipertensión (sistólica aislada y sistólica/diastólica combinada) , arritmias, fibrosis de miocardio, infarto de miocardio, síndrome de Bartter, y trastornos asociados con un exceso en el nivel de catecolamina. Hadley, M.E., ENDOCRINOLOGY, 2ª Ed., pp. 366-381, (1988) ; y Brilla y col., Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 25 (5) , pp. 563-575 (1993) . Adicionalmente, se han implicado de manera creciente niveles elevados de aldosterona con la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) . En la ICC, el corazón dañado estimula mecanismos hormonales en otros órganos en respuesta a las reducciones que se pretenden en el flujo sanguíneo y en la tensión sanguínea que se observan en la ICC. En particular, el riñón activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) que produce un aumento en la producción de aldosterona por las cápsulas adrenales, que, a su vez, promueve la retención de agua y sodio, la pérdida de potasio y un edema adicional. Aunque históricamente se ha creído que la aldosterona participaba en la etiología de la ICC solo como resultado de sus efectos de retención de sales, algunos estudios recientes han implicado elevados niveles de aldosterona con acontecimientos en tejidos y órganos extraadrenales, tales como fibrosis de miocardio y vascular, daño vascular directo, y disfunción baroreceptora. Pitt y col., New Eng. J. Med.; 341: 709-717 (1999) . Estos hallazgos son particularmente significativos porque aunque antiguamente se pensaba que los inhibidores enzimáticos convertidores de la angiotensina (ACE) anulaban completamente la producción de aldosterona, se cree en la actualidad que suprimen solo transitoriamente la producción de aldosterona, que se ha demostrado que se produce en tejidos extraadrenales que incluyen el corazón y la vasculatura. Weber, New Eng. J. Med., 341: 753-755 (1999) ; Fardella y Miller, Annu. Rev. Nutr.; 16: 443-470 (1996) .

Se ha confirmado la implicación de la aldosterona actuando vía MR sobre la ICC en el estudio RALES (Estudio Aleatorizado de Evaluación de la Aldactona) recientemente completado. Pitt y col., New Eng. J. Med., 341: 709-717 (1999) . El estudio RALES ha demostrado que el uso de AldactonaTM (espironolactona) , un antagonista de MR competitivo bien conocido, en combinación con un tratamiento normalizado de la ICC, redujo la mortalidad relacionada con cardiopatía en un 30% y la frecuencia de hospitalización en un 35% en pacientes que padecían ICC avanzada. Sin embargo, el tratamiento con espironolactona se ha asociado también con efectos secundarios tales como sangrado gástrico, diarrea, azotemia, acidosis metabólica hiperclorémica, una acidosis de los túbulos renales de tipo 4, náuseas, ginecomastia, disfunción eréctil, hiperpotasemia, y periodos menstruales irregulares. De esta manera, el receptor mineralocorticoide representa una diana viable para el tratamiento de la ICC solo o en combinación con tratamientos convencionales de la ICC, tales como vasodilatadores (inhibidores ACE) , inotrópicos (digoxina) , diuréticos, o beta bloqueantes. Serían particularmente deseables moléculas, preferiblemente no esteroides, que se unieran al receptor mineralocorticoide y modularan la actividad del receptor sin los correspondientes efectos secundarios de los tratamientos actuales Recientemente, se han implicado también bloqueantes selectivos de la aldosterona en el tratamiento de la ateroesclerosis. S. Keider, y col., Cardiovascular Pharmacology 41 (6) , 955-963 (2003) . Finalmente, la solicitud PCT internacional publicada WO 02/17895 da a conocer que los antagonistas de la aldosterona son útiles en el tratamiento de sujetos que padecen de una o más disfunciones cognitivas que incluyen, pero no se limitan a psicosis, trastornos cognitivos (tales como perturbaciones de la memoria) , trastornos del humor (tales... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula:

Fórmula I

en la que, X representa -CH2-, -CH2CH2-, o -CH2O-; R1 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , hidroxialquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , heterocicloalquilo (C1-C4) , alquil (C1-C4) -NHalquil (C1-C4) amina, o alquil (C1-C4) -N, N- (C1-C4) dialquilamina; R2 representa hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) , heterociclo, o heterociclo sustituido;

R3 representa hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) , heterociclo, o heterociclo sustituido; R4 representa hidrógeno, halo, amino, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , NHSO2R7, NHCOR8, o COR9; R5 representa hidrógeno o halo; R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) ; R7 representa alquilo (C1-C4) , arilo, NH-alquil (C1-C4) amina, o N, N-dialquil (C1-C4) amina;

R8 representa alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , o aril (C1-C4) alcoxi; R9 representa (C1-C4) alquilo o alcoxi (C1-C4) , y R10 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , o alquil (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C7) ,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la queX representa -CH2- o - CH2CH2-.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la queX representa -CH2O-.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones1-3 en la queR1 representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, cicloalquilo (C3-C7) , hidroxialquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , alquil (C1-C4) -heterociclo, alquil (C1-C4) -NH-alquil (C1-C4) lamina, o alquil (C1-C4) -N, N-dialquil (C1-C4) amina.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en la queR1 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo,

cicloalquilo (C3-C7) , hidroxialquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , alquil (C1-C4) -heterociclo, alquil (C1-C4) -NHalquil (C1C4) amina, o alquil (C1-C4) -N, N-dialquilamina (C1-C4) .

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones1-5 en la queR2 representa hidrógeno, halo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, heterociclo, o heterociclo sustituido.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en la queR2 representa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, 30 etilo, propilo, o isopropil.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones1-7 en la queR3 representa hidrógeno, flúor, cloro, o bromo.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en la queR3 representa hidrógeno o flúor.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones1-9 en la queR4 representa hidrógeno, halo,

amino, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , NHSO2R7, NHCOR8 en la queR8 representa (C1-C4) alquilo o alcoxi (C1-C4) , o COR9 en la queR9 representa alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) .

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en la queR4 representa hidrógeno, halo, amino, nitro, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) o NH SO2R7.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en la queR4 representa hidrógeno, halo, amino, nitro, alquilo 40 (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , o NH SO2R7 en la queR7 representa alquilo (C1-C4) , arilo, o N, N –dialquilamina- (C1-C4) .

13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones1-12 en la queR5 representa hidrógeno, cloro, o flúor.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en la queR5 representa hidrógeno.

15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones1-14 en la queR6 representa hidrógeno, metilo, o etilo.

16. Un compuesto que es N-[3- (1-etil-5-fluoro-indan-1-il) -1H-indol-7-il]-metanosulfamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Un compuesto que es N-[3- (6-fluoro-1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) -1H-indol-7-il]-metanosulfamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Un compuesto que es N-[3- (6, 8-difluoro-1-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) -1H-indol-7-il]-metanosulfamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Un compuesto que es N-[3- (4-etil-7-fluoro-croman-4-il) -1H-indol-7-il]-metanosulfamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Un compuesto que es N-[3- (1-ciclopropil-5-fluoro-indan-1-il) -1H-indol-7-il]-metanosulfamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones1-20 en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para su uso en terapia.

23. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para la fabricación de un medicamento para tratar el síndrome de Conn; hiperaldosterismo primario y secundario, aumento de la retención de sodio, aumento de la excreción de magnesio y potasio (diuresis) , aumento de la retención de agua, hipertensión (sistólica aislada y sistólica/diastólica combinada) , arritmias, fibrosis del miocardio, infarto de miocardio, aterosclerosis, síndrome de Bartter, trastornos asociados con un exceso en los niveles de catecolamina, insuficiencia cardiaca congestiva diastólica y sistólica (ICC) , patología vascular periférica, nefropatía diabética, cirrosis con edema y ascitis, varices esofágicas, enfermedad de Addison, debilidad muscular, aumento de la pigmentación de la piel causada por melanina, pérdida de peso, hipotensión, hipoglucemia, síndrome de Cushing, obesidad, hipertensión, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, diabetes mellitus, osteoporosis, poliuria, polidipsia, inflamación, trastornos autoinmunes; rechazo de tejido asociado a trasplante de órganos, neoplasias como leucemias y linfomas, insuficiencia adrenal aguda, hiperplasia congénita en las glándulas suprarrenales, fiebre reumática, poliarteritis nodosa, poliarteritis granulomatosa, inhibición de líneas celulares mieloides, proliferación/apoptosis inmune, supresión y regulación del eje HPA, hipercortisolemia, modulación del equilibrio entre las citoquinas Th1/Th2, enfermedad renal crónica, ictus y lesión en la espina dorsal, hipercalcemia, hiperglucemia, insuficiencia adrenal aguda, insuficiencia adrenal aguda primaria crónica, insuficiencia adrenal secundaria, hiperplasia congénita en las glándulas suprarrenales, edema cerebral, trombocitopenia, y síndrome de Little, inflamación sistémica, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus sistémico eritematoso, lupus sistémico discoide, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, artritis de células gigantes, artritis reumatoide, osteoartritis, fiebre del heno, rinitis alérgica, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis exfoliativa, urticaria, edema angioneurótico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, tendinitis, bursitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis autoinmune crónica activa, hepatitis, cirrosis, alopecia inflamatoria del cuero cabelludo, paniculitis, psoriasis, quistes inflamados, pioderma gangrenoso, pénfigo vulgar, pénfigo bulboso, dermatomiositis, fascitis eosinofílica, policondritis con recidiva, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, lepra reactiva de tipo 1, hemangioma capilar, liquen plano, eritema nudoso, acné, hirsutismo, necrolisis epidérmica tóxica, eritema, multiforme, linfoma cutáneo de linfocitos T, psicosis, trastornos cognitivos; trastornos de la memoria, trastornos del humor, depresión, trastorno bipolar, trastornos de la ansiedad, o trastornos de la personalidad..

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23 para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva diastólica o sistólica, inflamación, hipertensión, o artritis reumatoide.

25. El uso de acuerdo con la reivindicación 23 para el tratamiento de la aterosclerosis.