Microesfera que comprende un complejo de metal lantánido orgánico.

Microesfera que comprende un complejo de metal lantánido orgánico en donde el metal lantánido está presente enuna cantidad mayor que 20 %p,

basado en la microesfera total, y en donde la cantidad de matriz de polímero en lacual puede incorporarse el complejo de metal es menor que 1 %p, basado en la microesfera total.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/NL2008/050496.

Solicitante: UMC UTRECHT HOLDING B.V..

Nacionalidad solicitante: Países Bajos.

Dirección: YALELAAN 40 3584 CM UTRECHT PAISES BAJOS.

Inventor/es: NIJSEN,JOHANNES FRANCISCUS WILHELMUS, VAN HET SCHIP,ALFRED DIRK, BULT,WOUTER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K49/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones para examen in vivo.
  • A61K51/12 A61K […] › A61K 51/00 Preparaciones que contienen sustancias radioactivas utilizadas para la terapia o para el examen in vivo. › caracterizadas por un aspecto físico particular, p. ej. emulsión, microcápsulas, liposomas.
  • C07C49/92 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 49/00 Cetonas; Cetenas; Dímeros de cetena; Quelatos de cetona. › Quelatos de cetona.

PDF original: ES-2448499_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Microesfera que comprende un complejo de metal lantánido orgánico La invención se relaciona con el campo de la radioterapia y adicionalmente con el diagnóstico.

Las microesferas de ácido poli (L) -láctico (PLLA) cargadas con holmio-166 radiactivo se han propuesto como un nuevo tratamiento prometedor para las malignidades del hígado a inicios de la década de 1990 [1]. Desde entonces estas microesferas se han estudiado extensamente [2-5]. El holmio-166 (106Ho) es un emisor beta y gamma combinado. Estas microesferas radiactivas tienen propiedades físicas y químicas superiores a las microesferas con itrio-90 [6] disponibles en la actualidad. Las microesferas cargadas con holmio pueden, por ejemplo, fotografiarse directamente usando imágenes nucleares, debido a la radiación gamma que emite el 166Ho, e imágenes de MR, debido al alto valor paramagnético (valor X) del holmio.

Las microesferas de PLLA (ácido poli (L) -láctico) cargadas con holmio pueden prepararse mediante la incorporación de acetilacetonato de holmio al ácido poli (L) -láctico por vía de la evaporación de solvente. Se cree que la estabilidad de las microesferas obtenidas de esta manera es el resultado de la interacción de los grupos carbonilo del ácido poli (L) -láctico con el ion Ho en el complejo de acetilacetonato de holmio [3]. El ácido poli (L) -láctico funciona así como un aglutinante o estabilizador para la formación de las microesferas. No hay indicación de que las microesferas sin aglutinante, o con sólo una pequeña cantidad de aglutinante, serían estables.

Hay, sin embargo, una desventaja en las microesferas de PLLA cargadas con holmio, debido a que la capacidad de carga de estas microesferas es limitada. La carga promedio de holmio de estas microesferas es de alrededor de 17% (p/p) [3, 4].

La disertación de Zielhuis titulada "Lanthanide bearing radioactive particles for cancer therapy and multimodality imaging" (Universidad de Utrecht, NL, 2006) y la de Nijsen titulada "Radioactive holmium poly (L-lactic acid) microspheres for treatment of liver malignancies" (Universidad de Utrecht, NL, 2001) describen ambas las microesferas de ácido poli (L) láctico3-holmio (acetilacetonato) que tienen un contenido de holmio menor que 20 %p usando una cantidad relativamente grande de material aglutinante.

Mumper y otros (J. Phys. Chem. 1992, 96 (21) , 8626-8631) describe la encapsulación de complejos de lantánido en microesferas de ácido poliláctico. Este documento enseña que se requiere la incorporación de complejos de quelatos de ºdicetona con lantánidos en matrices poliméricas biodegradables tales como ácido poliláctico con el fin de utilizar estos complejos como agentes radioterapéuticos.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar microesferas que tienen un contenido sustancialmente mayor de un metal lantánido y que muestran al mismo tiempo una alta estabilidad. Una carga de lantánido más alta, preferentemente una carga de holmio (p/p) , daría como resultado un número de ventajas, tales como el tiempo de activación de neutrones más corto y la actividad específica más alta, que a su vez conduciría a una cantidad reducida de microesferas para administrar a los pacientes. Adicionalmente, una carga de lantánido más alta resultará en señales de MRI más altas y así mejores.

Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que las microesferas altamente estables con un alto contenido de metal lantánido pueden prepararse usando un compuesto orgánico de metal lantánido, mientras que no es necesario usar aglutinante o sólo cantidades muy pequeñas de aglutinante tal como ácido poli (L) -láctico.

En consecuencia, la presente invención se relaciona con una microesfera que comprende un complejo de metal lantánido orgánico en donde el metal lantánido está presente en una cantidad mayor que 20 %p, basado en la microesfera total, y en donde la cantidad de matriz de polímero en la que puede incorporarse el complejo de metal es menor que 1 %p, basado en la microesfera total.

La reducción del material aglutinante sorprendentemente no conduce a la desintegración de las microesferas. Por el contrario, las microesferas de acuerdo con la presente invención son altamente estables y contienen una alta cantidad de lantánido, mientras que no se necesita aglutinante o, si alguno, sólo cantidades muy pequeñas de aglutinante.

En el contexto de la presente invención un aglutinante para una microesfera que comprende un complejo de metal se define como una matriz de polímero en la que puede incorporarse el complejo de metal, por lo que el aglutinante sirve para estabilizar y formar la microesfera.

Si se usa cualquier ácido poli (L) -láctico como el aglutinante este está de manera adecuada presente en una cantidad menor 60 que 1 %p, basado en la microesfera total.

De manera adecuada, el metal lantánido a usar de acuerdo con la presente invención está presente en una cantidad mayor que 22 %p, basado en la microesfera total. 5 De acuerdo con la presente invención puede usarse cualquiera de los metales lantánidos. De manera adecuada, el metal lantánido comprende holmio, gadolinio, disprosio, lutecio, samario o itrio. Preferentemente, el metal lantánido comprende holmio, lutecio, gadolinio o itrio. 10 Con mayor preferencia, el metal lantánido es holmio o itrio. Con la máxima preferencia, el metal lantánido es holmio. De manera adecuada, el metal lantánido está presente en una cantidad menor que 60 %p, basado en la microesfera total.

Preferentemente, el metal lantánido está presente en una cantidad en el intervalo de 25-60 %p, basado en la microesfera total.

Cuando el metal lantánido es itrio, el lantánido está preferentemente presente en una cantidad en el intervalo de 22-35 %p, 20 con mayor preferencia en el intervalo de 25-30 %p, basado en la microesfera total.

Con mayor preferencia, cuando el metal lantánido no es itrio este está presente en una cantidad en el intervalo de 30-60 %p, basado en la microesfera total.

Aún con mayor preferencia, cuando el metal lantánido no es itrio este está presente en una cantidad en el intervalo de 35-55 %p, basado en la microesfera total.

Con la máxima preferencia, cuando el metal lantánido no es itrio este está presente en una cantidad en el intervalo de 40-50 %p, basado en la microesfera total.

La diferencia entre las cantidades a ser usadas en caso de que el metal lantánido es itrio o el metal lantánido es otro tipo de metal lantánido se debe a la diferencia entre la masa atómica respectiva del itrio y los otros metales lantánidos respectivos. Tales cantidades altas de metal lantánido son muy sorprendentes porque sobre la base de cálculos químicos en el material

de partida a ser usado se esperaría obtener una microesfera que contuviera mucho menos metal lantánido. El complejo de metal lantánido orgánico de acuerdo con la presente invención comprende un ion lantánido correspondiente y una serie de moléculas orgánicas con la que el ion forma el complejo.

De manera adecuada, las moléculas orgánicas pertenecen a los compuestos de betadicarbonilo que exhiben tautomería ceto-enólica. Preferentemente, las moléculas orgánicas son acetilacetonato, 2, 4-heptanodiona, y 2 (acetoacetoxietil) metacrilato. 45 Con la máxima preferencia, las moléculas orgánicas son acetilacetonato. Las moléculas orgánicas en el complejo de metal lantánido orgánico son preferentemente todas iguales. De manera adecuada, la microesfera no comprende otro compuesto orgánico adicionalmente a las moléculas orgánicas.

Preferentemente, la microesfera de acuerdo con la presente invención es una microesfera. Preferentemente, la microesfera de acuerdo con la presente invención se ha fabricado radiactiva.

La presente invención se relaciona además con un polvo que comprende un número de microesferas de acuerdo con la presente invención. La microesfera de acuerdo con la presente invención puede usarse muy atractivamente en aplicaciones terapéuticas.

De manera adecuada, la microesfera de acuerdo con la invención es una microesfera radiactiva.

Las microesferas radiactivas contienen un elemento radiactivo que emite radiación adecuada para el diagnóstico y/o terapia. Los radionúclidos se (rápidamente) descomponen (vida media de unos pocos minutos a unas pocas semanas) en, generalmente, un núclido estable después de emitir radiaciones ionizantes. Los tipos más comunes de radiación ionizante son (1) las partículas alfa, (2) las partículas beta es decir los electrones que se emiten desde el núcleo atómico, y (3) los rayos gamma (y) y los rayos X. Para fines terapéuticos, se aplican los radionúclidos que emiten radiación... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Microesfera que comprende un complejo de metal lantánido orgánico en donde el metal lantánido está presente en una cantidad mayor que 20 %p, basado en la microesfera total, y en donde la cantidad de matriz de polímero en la 5 cual puede incorporarse el complejo de metal es menor que 1 %p, basado en la microesfera total.

2. Microesfera de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el metal lantánido está presente en una cantidad mayor que 22 %p, basado en la microesfera total, preferentemente en el intervalo d.

2. 60 %p, basado en la microesfera total, con mayor preferencia en el intervalo d.

3. 60 %p, basado en la microesfera total, aún con mayor preferencia en el

intervalo d.

3. 55 %p, basado en la microesfera total, y con la máxima preferencia en el intervalo d.

4. 50 %p, basado en la microesfera total.

3. Microesfera de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el metal lantánido es itrio, o en donde el metal lantánido comprende holmio, gadolinio, disprosio, lutecio, o samario, preferentemente el metal lantánido es holmio.

4. Microesfera de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el complejo de metal lantánido orgánico comprende un ion del lantánido correspondiente y un número de moléculas orgánicas con las que el ion forma el complejo, preferentemente las moléculas orgánicas pertenecen a los compuestos betadicarbonilo que exhiben tautomería ceto-enólica, con mayor preferencia las moléculas orgánicas son acetilacetonato.

5. Microesfera de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4, en donde las moléculas orgánicas son todas iguales.

6. Microesfera de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-5, en donde la microesfera no comprende otro 25 compuesto orgánico adicionalmente a las moléculas orgánicas.

7. Microesfera de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la microesfera tiene un diámetro en el intervalo de 1-10 µm, tal como en el intervalo de 3-5 µm.

8. Microesfera de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la microesfera tiene un diámetro en el intervalo de 10-200 µm, o en el intervalo d.

2. 50 µm.

9. Microesfera de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la microesfera tiene un diámetro en el intervalo d.

2. 200 nm.

10. Microesfera de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la microesfera se hace radiactiva.

11. Polvo que comprende un número de microesferas como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-10.

12. Método para preparar una microesfera de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o un polvo de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende las etapas de:

(a) disolver un compuesto orgánico de metal lantánido en un solvente orgánico;

(b) emulsionar esta fase orgánica en una solución acuosa que comprende un emulsionante

(c) agitar, y opcionalmente calentar, la emulsión obtenida en la etapa (b) de manera de reducir el volumen de la emulsión por evaporación de la menos parte del solvente orgánico, y obtener así una mezcla; y

(d) recuperar de la mezcla obtenida en la etapa (c) la microesfera o el polvo.

13. Suspensión que comprende una microesfera como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o un polvo 50 como se describe en la reivindicación 11, preferentemente dicha suspensión es una suspensión terapéutica o una suspensión de exploración MRI o una suspensión de exploración nuclear, con mayor preferencia la microesfera comprende una composición capaz de mantener prácticamente su estructura durante la activación de neutrones.

14. Uso de una microesfera de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o un polvo de acuerdo con la 55 reivindicación 11 para la preparación de una suspensión.

15. Uso de una microesfera de acuerdo con la reivindicación 13 para obtener una imagen de exploración, preferentemente para determinar el comportamiento de flujo de dicha microesfera.

16. Microesfera de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o un polvo de acuerdo con la reivindicación 11 para detectar un sitio de angiogénesis, para detectar una malignidad, o para tratar una malignidad.

17. Suspensión de acuerdo con la reivindicación 13 para tratar una malignidad, para detectar un sitio de angiogénesis, o para detectar una malignidad, en donde preferentemente dicha malignidad comprende una metástasis de hígado.

18. Método para obtener una imagen de exploración, que comprende - administrar a un individuo una suspensión de exploración de acuerdo con la reivindicación 13; y subsecuentemente

- generar una imagen de exploración del individuo.

19. Composición terapéutica que comprende una microesfera de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, un polvo de acuerdo con la reivindicación 11 o una suspensión de la reivindicación 13, en donde la (s) microesfera (s) es 15 (son) radiactiva (s) .


 

Patentes similares o relacionadas:

Molécula de colorante y preparados de colorante, en particular para su uso en métodos quirúrgicos de cirugía oftálmica y para teñir proteínas, del 15 de Julio de 2020, de AL.CHI.MI.A. S.R.L.: Una molécula de colorante que tiene la estructura: **(Ver fórmula)** donde: R1 está conformado por un grupo SO3- unido con un enlace […]

Sonda fluorescente para detectar dipeptidil peptidasa IV, del 3 de Junio de 2020, de The University of Tokyo: Una sonda fluorescente para detectar la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) que comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo: **(Ver […]

Kit y método para detectar hidroxiapatita dental porosa, del 27 de Mayo de 2020, de Incisive Technologies Pty Ltd: Una sonda para su uso en un método de detección de una afección in vivo que implica hidroxiapatita dental porosa, que comprende: un indicador coloreado […]

Composiciones para administración por vía oral que comprende una variante de una proteína de pliegue OB, del 29 de Abril de 2020, de AFFILOGIC: Composición para la administración por vía oral para un uso terapéutico o diagnóstico, que comprende una variante de una proteína salvaje de pliegue OB, presentando […]

Marcador molecular para células madre cancerosas, del 29 de Abril de 2020, de Sapporo Medical University: Un péptido seleccionado del grupo que consiste en: DNAJB8 : AFMEAFSSF (SEQ ID NO: 71); DNAJB8 : AYRKLALRW (SEQ ID NO: 68); y DNAJB8 : […]

Cepas bacterianas que expresan genes de metilasa y sus usos, del 22 de Abril de 2020, de LOMA LINDA UNIVERSITY: Una bacteria aislada para usar en la producción de ADN plasmídico metilado, en donde la bacteria comprende un polinucleótido exógeno que codifica una CpG metilasa […]

Composición de imagen de cartílago articular, del 8 de Abril de 2020, de Mercury Asset Management Co., Ltd: Una composición adecuada para uso en la visualización de una zona degenerativa de cartílago articular, que se caracteriza por contener una albúmina […]

Variantes de clorotoxina, conjugados y métodos para su utilización, del 8 de Abril de 2020, de FRED HUTCHINSON CANCER RESEARCH CENTER: Conjugado de clorotoxina que comprende un péptido de clorotoxina acoplado covalentemente a un marcador fluorescente seleccionado del grupo que consiste […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .