Métodos de obtención de formas polimórficas de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona.

Un procedimiento para preparar 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,

6-diona hemihidrato cristalina, que comprende las etapas de:

suspender 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona en agua a una temperatura de 70ºC a 80ºC durante 6 a 24 horas;

filtrar 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona; y

secar 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona a vacio.

Métodos de obtención de formas polimórficas de 3- (4-amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona.

Esta invención se refiere a procedimientos para preparar formas polimórficas de 3- (4-amino-1-oxo-1, 3-dihidroisoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona. También se describen composiciones que comprenden las formas polimórficas, métodos de obtención de las formas polimórficas y métodos de su uso para el tratamiento de enfermedades y dolencias que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y cáncer.

Muchos compuestos pueden existir en diferentes formas cristalinas, o polimorfos, que exhiben diferentes propiedades físicas, químicas y espectroscópicas. Por ejemplo, ciertos polimorfos de un compuesto pueden ser más fácilmente solubles en disolventes particulares, pueden fluir más fácilmente, o pueden comprimirse más fácilmente que otros. Véase, p.ej., P. DiMartino, et al., J. Thermal. Anal., 48:447-458 (1997) . En el caso de los fármacos, ciertas formas sólidas pueden ser más fácilmente biodisponibles que otras, mientras que otras pueden ser más estables bajo ciertas condiciones biológicas, de fabricación y almacenamiento. Esto es particularmente importante desde un punto de vista regulatorio, dado que los fármacos son aprobados por agencias tales como la Administración para Alimentos y Fármacos de Estados Unidos sólo si cumplen estándares exactos de pureza y caracterización. De hecho, la aprobación regulatoria de un polimorfo de un compuesto, que exhibe ciertas propiedades de solubilidad y físico-químicas (incluyendo espectroscópicas) , típicamente no implica la aprobación fácil de otros polimorfos de ese mismo compuesto.

En las técnicas farmacéuticas se sabe que las formas polimórficas de un compuesto afectan, por ejemplo, a la solubilidad, estabilidad, capacidad de fluir, fractabilidad y compresibilidad del compuesto, así como a la seguridad y eficacia de los productos farmacéuticos que lo comprenden. Véase, p.ej., Knapman, K. Modern Drug Discoveries, 2000, 53. Por lo tanto, el descubrimiento de nuevos polimorfos de un fármaco puede proporcionar una variedad de ventajas.

Las patentes de EE.UU. Nos. 5.635.517 y 6.281.230, ambas de Muller et al., describen 3- (4-amino-1-oxo-1, 3-dihidroisoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona, que es útil en el tratamiento y prevención de un amplio intervalo de dolencias, que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y cáncer. Nuevas formas polimórficas de 3- (4-amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona pueden promover el desarrollo de formulaciones para el tratamiento de estas enfermedades crónicas, y pueden proporcionar numerosos beneficios de formulación, fabricación y terapéuticos.

Esta invención proporciona métodos de obtención de polimorfos de 3- (4-amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) piperidina-2, 6-diona como se definen en las reivindicaciones adjuntas.

Los aspectos específicos de la invención pueden ser entendidos con referencia a las figuras adjuntas:

La FIGURA 1 proporciona un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD, por sus siglas en inglés) representativo de la Forma A;

La FIGURA 2 proporciona un espectro de IR representativo de la Forma A;

La FIGURA 3 proporciona un espectro Raman representativo de la Forma A;

La FIGURA 4 proporciona una curva de análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés) representativa y un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC, por sus siglas en inglés) representativo de la Forma A;

La FIGURA 5 proporciona un isotermo de sorción/desorción de humedad representativo de la Forma A;

La FIGURA 6 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma B;

La FIGURA 7 proporciona un espectro de IR representativo de la Forma B;

La FIGURA 8 proporciona un espectro Raman representativo de la Forma B;

La FIGURA 9 proporciona una curva de TGA representativa y un termograma de DSC representativo de la Forma B;

La FIGURA 10 proporciona resultados de TG-IR representativos de la Forma B;

La FIGURA 11 proporciona un isotermo de sorción/desorción de humedad representativo de la Forma B;

La FIGURA 12 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma C;

La FIGURA 13 proporciona un espectro de IR representativo de la Forma C;

La FIGURA 14 proporciona un espectro Raman representativo de la Forma C;

La FIGURA 15 proporciona una curva de TGA representativa y un termograma de DSC representativo de la Forma C; La FIGURA 16 proporciona resultados de TG-IR representativos de la Forma C; La FIGURA 17 proporciona un isotermo de sorción/desorción de humedad representativo de la Forma C; La FIGURA 18 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma D; La FIGURA 19 proporciona un espectro de IR representativo de la Forma D; La FIGURA 20 proporciona un espectro Raman representativo de la Forma D; La FIGURA 21 proporciona una curva de TGA representativa y un termograma de DSC representativo de la Forma

D; La FIGURA 22 proporciona un isotermo de sorción/desorción de humedad representativo de la Forma D; La FIGURA 23 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma E; La FIGURA 24 proporciona una curva de TGA representativa y un termograma de DSC representativo de la Forma

E; La FIGURA 25 proporciona un isotermo de sorción/desorción de humedad representativo de la Forma E; La FIGURA 26 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma F; La FIGURA 27 proporciona un termograma representativo de la Forma F; La FIGURA 28 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma G; La FIGURA 29 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma G; La FIGURA 30 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma H; La FIGURA 31 proporciona una curva de TGA representativa y un termograma de DSC representativo de la Forma

H; La FIGURA 32 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma B; La FIGURA 33 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma B; La FIGURA 34 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma B; La FIGURA 35 proporciona un patrón de XRPD representativo de la Forma E; La FIGURA 36 proporciona un patrón de XRPD representativo de una mezcla de polimorfos; La FIGURA 37 proporciona una curva de TGA representativa de la Forma B; La FIGURA 38 proporciona una curva de TGA representativa de la Forma B; La FIGURA 39 proporciona una curva de TGA representativa de la Forma B; La FIGURA 40 proporciona una curva de TGA representativa de la Forma E; La FIGURA 41 proporciona una curva de TGA representativa de una mezcla de polimorfos; La FIGURA 42 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma B; La FIGURA 43 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma B; La FIGURA 44 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma B; La FIGURA 45 proporciona un termograma de DSC representativo de la Forma E; La FIGURA 46 proporciona un termograma de DSC representativo de una mezcla de polimorfos; La FIGURA 47 proporciona un barrido UV-Vis de un medio de disolución; La FIGURA 48 proporciona un barrido UV-Vis de 0, 04 mg/ml de 3- (4-amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il)

piperidina-2, 6-diona en el medio de disolución;

La FIGURA 49 proporciona un barrido UV-Vis de 0, 008 mg/ml de 3- (4-amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) piperidina-2, 6-diona en el medio de disolución;

La FIGURA 50 proporciona una curva de calibración para 3- (4-amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6diona;

La FIGURA 51 proporciona una curva de solubilidad de la Forma A;

La FIGURA 52 proporciona una curva de solubilidad de la Forma B;

La FIGURA 53 proporciona una disolución intrínseca de las Formas A, B y E; y

La FIGURA 54 proporciona una disolución intrínseca de las Formas A, B y E.

Como se emplean en la presente memoria, y a menos que se indique de otro modo, los términos “tratar”, “tratando” y “tratamiento” se refieren al alivio de una enfermedad o trastorno y/o al menos uno de sus síntomas acompañantes.

Como se emplean en la presente memoria, y a menos que se indique de otro modo, los términos “prevenir”, “previniendo” y “prevención” se refieren a la inhibición de un síntoma de una enfermedad o trastorno o de la enfermedad en sí.

Como se emplea en la presente memoria, y a menos que se indique de otro modo, los términos “polimorfo” y “forma polimórfica” se refieren a formas cristalinas sólidas de un compuesto o complejo. Diferentes... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar 3- (4-amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona hemihidrato cristalina, que comprende las etapas de: suspender 3- (4-amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona en agua a una temperatura de 70ºC a 80ºC durante 6 a 24 horas;

filtrar 3- (4-amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona; y secar 3- (4-amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona a vacio.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la suspensión se lleva a cabo con 10 volúmenes de agua.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2, en el que la suspensión se lleva a cabo a una temperatura de 70ºC a 75ºC.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la filtración se lleva a cabo a una temperatura de 60ºC a 65ºC o a una temperatura de 65ºC a 75ºC.

5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el secado se lleva a cabo a una temperatura de 30ºC a 70ºC.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el secado se lleva a cabo a una temperatura de 35ºC a 40ºC

o de 60ºC a 70ºC.

7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el secado se lleva a cabo a un vació de 125 mm de Hg a 152 mm de Hg.

8. Un procedimiento para preparar 3- (4-amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona dihidrato cristalina, que comprende las etapas de: suspender 3- (4-amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona en agua a temperatura ambiente;

filtrar 3- (4-amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona; y secar 3- (4-amino-1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidina-2, 6-diona.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que la suspensión se lleva a cabo con 20 volúmenes de agua.

10. El procedimiento de la reivindicación 8 ó 9, en el que la suspensión se lleva a cabo a una temperatura de 23ºC a 25ºC.

11. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el secado se lleva a cabo a una temperatura de 23ºC a 25ºC.