MÉTODO PARA INHIBIR EL APETITO.

Método para inhibir el apetito.

La presente invención se relaciona con el empleo de agonistas del receptor nuclear Nur77,

en particular, la proteína SerpinA3, para inhibir o reducir el apetito, siendo utilizada en la regulación de la ingesta de alimentos y en el tratamiento de la obesidad y enfermedades asociadas con la obesidad.

Método para inhibir el apetito

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con el empleo de agonistas del receptor nuclear Nur77, en particular, la proteína SerpinA3, para inhibir o reducir el apetito, siendo utilizada en la regulación de la ingesta de alimentos y en el tratamiento de la obesidad y enfermedades asociadas con la obesidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Proteína SerpinA3

La proteína a1-antiquimotripsina o SerpinA3 (también conocida por ACT, AACT, GIG24, GIG25, MGC88254) es un miembro de la familia de inhibidores de la serina proteasa que se sintetiza principalmente en el hígado. La SerpinA3 está involucrada en la respuesta inflamatoria (incrementado sus niveles durante la fase aguda) , y en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, en donde el factor nuclear-kB, AP-1 y la señal del transductor y activador de la transcripción 3 (STAT3) regulan la expresión de SerpinA3 en astrocitos [Zhang S & Janciauskiene S (2002) J Alzheimer Dis 4, 115–122]. Otras investigaciones relacionan a la proteína SerpinA3 con la probabilidad de sufrir apendicitis aguda, sugiriendo el empleo de esta proteína como biomarcador para diagnosticar apendicitis sin necesidad de emplear procedimientos exploratorios invasivos (solicitud de patente WO2010/078411) .

Receptor nuclear Nur77

El receptor nuclear Nur77 (también denominado NR4A1, TR3, NGFI-B, NAK1, HMR) es un miembro de la familia NR4A, involucrado en la proliferación celular, apoptosis, inflamación y el metabolismo de la glucosa. Por otro lado, diversos autores han puesto de manifiesto la relación entre el receptor nuclear Nur77 y el metabolismo energético. Maxwel, M.A. et al., (2005) [The Journal of Biological Chemistr y , 280 (13) : 12573-12584] describen la interferencia entre las rutas de señalización de los receptores nucleares (por ejemplo, Nur77) y los receptores p-adrenérgicos (p-AR) , sugiriendo que Nur77 modula la expresión de genes que son reguladores clave en la homeostasis energética y lipídica del músculo esquelético. Chao, L.C., et al. (2009) [Diabetes, 58:2788-96] describen la activación del neuropéptido anorexigénico POMC por el receptor nuclear Nur77, de forma que los ratones deficientes en este receptor cuando son alimentados con una dieta alta en grasas durante 3 meses, son más obesos y más resistentes a la insulina que los ratones normales.

Regulación del peso corporal y la obesidad

El sobrepeso y la obesidad representan el problema nutricional más habitual en los países desarrollados. Según las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud, en el mundo más de 300 millones de adultos son obesos. En general, la ingesta energética que sobrepasa al gasto de ésta durante un tiempo más prolongado, da lugar a una ganancia pondera1 anormal, que conduce, en primer lugar, al sobrepeso, y a continuación, a la obesidad. En el caso de adultos, el sobrepeso se caracteriza por un índice de masa corporal de 25-30 kg/m2, mientras que un índice de masa corporal superior a 30 kg/m2 indica obesidad. Los problemas médicos causados por el sobrepeso y la obesidad son graves, y a menudo amenazan la vida e incluyen diabetes, falta de aire, enfermedad de la vesícula biliar, hipertensión, niveles elevados de colesterol en sangre, cáncer, artritis, otros problemas ortopédicos, esofagitis de reflujo (ardor) , ronquidos, apnea del sueño, irregularidades menstruales, infertilidad y problemas de corazón. Por otra parte, la obesidad y el sobrepeso aumentan sustancialmente el riesgo de morbilidad a partir de hipertensión, dislipidemia, diabetes de tipo 2, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad de la vesícula biliar, osteoartritis y cánceres de endometrio, mama, próstata, y de colon. Los pesos corporales elevados también están asociados con incrementos en la mortalidad por todas las causas. La mayoría o todos estos problemas son aliviados o mejorados por una pérdida de peso significativa permanente. La longevidad aumenta asimismo significativamente mediante una pérdida de peso significativa permanente. Los tratamientos de pérdida de peso varían dependiendo, al menos en parte, del grado de pérdida de peso que se intenta obtener en un sujeto así como de la gravedad del sobrepeso u obesidad mostrados por el sujeto. Por ejemplo, los tratamientos tales como dietas con un bajo contenido de grasas y ejercicio regular son a menudo adecuados en los casos en los que un sujeto tiene solamente un sobrepeso suave. Tales tratamientos pueden ser intensificados mediante el uso controlado de supresores del apetito a la venta incluyendo cafeína, efedrina y fenilpropanolamina (Acutrim®, Dexatrim®) . Por otra parte, las medicaciones prescritas que incluyen anfetamina, dietilpropion (Tenuato®) , mazindol (Manazor® Sanorex®) , fentermina (Fastin® o Ionamin®) , fenmetrazina (Preludin®) , fendimetrazina ( Bontrol® , Plegine®, Adipost®, Dital®, Dyrexan®, Melfiat®, Prelu2®, Rexigen Forte®) , benfetamina (Didrex®) y fluoxetina (Prozac®) se utilizan a menudo en el tratamiento de los sujetos o pacientes con sobrepeso y obesidad graves. La solicitud de patente WO2008/150191 describe un agente medicinal anorexigénico (tetrindol) o sus sales farmacéuticamente aceptables para controlar la masa corporal, así como la composición farmacéutica que lo contiene. No obstante, tales tratamientos, como mucho, producen solamente una pérdida de peso de aproximadamente 5-10% (cuando se acompañan de dieta y ejercicio) , aunque se ha demostrado que la mayoría de estos tratamientos son inadecuados debido a que son peligrosos, ineficaces o pierden rápidamente su efecto anoréxico. Otros métodos de tratamiento van dirigidos a inhibir distintas proteínas y/o enzimas involucradas en el metabolismo de las grasas. La solicitud de patente WO2009/071601 describe inhibidores de enteropeptidasa y su empleo en el tratamiento de la obesidad, sobrepeso y/o enfermedades asociadas con un metabolismo anormal de las grasas. Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos tratamientos para la pérdida de peso, más eficaces y que estén acompañados por menos efectos secundarios adversos o no deseados o menos efectos secundarios graves.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Los inventores de la presente invención han descubierto que la proteína SerpinA3, actuando a través del receptor nuclear Nur77, tiene la capacidad de reducir o inhibir el apetito cuando es administrada a un individuo. Por lo tanto, en un aspecto, la invención se relaciona con un método para reducir o inhibir el apetito, de aquí en adelante método para inhibir o reducir el apetito de la invención, que comprende la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un agonista del receptor nuclear Nur77. En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de un agonista del receptor nuclear Nur77 en la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad, o de una enfermedad asociada con la obesidad, en un sujeto, en donde dicho agonista actúa reduciendo o inhibiendo el apetito de dicho sujeto.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una representación gráfica de la ingesta de alimentos (gramos) a lo largo del tiempo (horas) de ratones a los que se les ha administrado la proteína SerpinA3 a distintas dosis. La Figura 2 es una representación gráfica de la ingesta de alimentos (gramos) en ratones silvestres (wild type) y ratones deficientes para el receptor nuclear Nur77 (Nur77 KO) , tras la administración de SerpinA3 (barras negras) o de suero salino (barras blancas) . El efecto anorexigénico de la SerpinA3 desaparece en los ratones deficientes para Nur77. La Figura 3 muestra la fórmula química de agonistas del receptor nuclear Nur77; A. 6mercaptopurina; B. prostaglandina A2; C. Citosporona B; D. derivados de 1, 1.di (3’-indolil) -1- (pfenil substituido) metano; E. derivados de isoxazolipiridiona, y F. derivados de benzimidazoles.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los inventores de la presente invención han descubierto que la proteína SerpinA3 tiene la capacidad de inhibir el apetito cuando es administrada a un individuo, es decir, tiene efecto anorexigénico, y que además ejerce su acción inhibidora a través del receptor nuclear Nur77, revelando la implicación de dicho receptor en la regulación de la ingesta de alimentos, función desconocida hasta este momento. Para desarrollar la presente invención, los inventores inyectaron de manera intracerebroventricular la proteína SerpinA3 a ratones y midieron la dosis- y tiempo-respuesta (Ejemplo 1) . Como resultado, observaron que la administración de la proteína SerpinA3 disminuye la ingesta de comida. Por otro lado, los inventores observaron que, cuando la proteína SerpinA3 es administrada a ratones deficientes... [Seguir leyendo]

1. Método para reducir o inhibir el apetito que comprende la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un agonista del receptor nuclear Nur77.

2. Método según la reivindicación 1, en el que el agonista del receptor nuclear Nur77 se selecciona de entre la proteína SerpinA3 o una variante funcionalmente equivalente de la misma y un polinucleótido que codifica dicha proteína SerpinA3 o dicha variante funcionalmente equivalente de la misma.

3. Uso de un agonista del receptor nuclear Nur77 en la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad, o de una enfermedad asociada con la obesidad, en un sujeto, en donde dicho agonista actúa reduciendo o inhibiendo el apetito de dicho sujeto.

4. Uso según la reivindicación 3, en el que el agonista del receptor nuclear Nur77 se selecciona del grupo que consiste en la proteína SerpinA3 o una variante funcionalmente equivalente de la misma, un polinucleótido que codifica dicha proteína SerpinA3, y un polinucleótido que codifica dicha variante funcionalmente equivalente de la proteína SerpinA3.

5. Uso según la reivindicación 3 ó 4, en el que la enfermedad asociada con la obesidad se selecciona del grupo que consiste en diabetes tipo II, hipertensión arterial, enfermedades cardiovasculares, problemas respiratorios (insuficiencia respiratoria, apnea) , alteraciones hepáticas, enfermedades respiratorias, hiperuricemia, gota, insuficiencia venosa periférica, accidente cerebrovascular, artrosis/artropatía degenerativa, y cáncer.

6. Uso según la reivindicación 5, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de esófago, cáncer colorrectal y cáncer de endometrio.

7. Uso según la reivindicación 5, en el que los problemas respiratorios son insuficiencia respiratoria y apnea.

Suero salino SerpinA3 (0, 5 fg/ratón)

SerpinA3 (1 fg/ratón)

SerpinA3 (2 fg/ratón)

2 4 6 Tiempo (horas)

FIG. 1

SerpinA3 Suero salino SerpinA3 Silvestre Deficiente Nur77 (WT) (Nur77 KO)

FIG. 2

FIG. 3