Procedimiento para la síntesis de derivados aminometil-tetralina.

Método de producción de un compuesto de fórmula k1 ó k2:

en las que:

m es 0 ó 1, n es un número entre 0 y 3, Ar es: arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con: halo, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, ciano, hidroxi, alquil-C1-6-sulfonilo o haloalquilo-C1-6, Y es -O-, -S(O)p- o -N-Ra , en el que p es un número entre 0 y 2, y Ra es hidrógeno o alquilo-C1-6, y R1 es: halo, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 o haloalquilo-C1-6,

comprendiendo el método:

reducir un compuesto amida de dihidronaftaleno de fórmula i:

con gas hidrógeno en presencia de un catalizador de fórmula j1 ó j2:

Ru(Z)2(L) j1,

Ru(E)(E')(L)(D) j2,

en la que:

D es una diamina opcionalmente quiral, E y E' son ambos halo, o E es hidrógeno y E' es BH4, L es un ligando difosfina quiral, y Z es: halo o Rb-CO2- (carboxilato), en el que Rb es: alquilo-C1-6, halo-alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, arilo opcionalmente sustituido con halo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con halo.

Procedimiento para la síntesis de derivados aminometil-tetralina.

La presente invención se refiere a procedimientos para preparar compuestos de indano y tetralina sustituidos que resultan útiles para incrementar la memoria cognitiva en pacientes y para tratar diversas enfermedades del sitsema nervioso central.

Las acciones de la 5-hidroxitriptamina (5-HT) como un importante neurotransmisor modulador en el cerebro se encuentran mediada por varias familias de receptores, denominadas 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. Basándose en el elevado nivel de ARNm de receptor de 5-HT6 en el cerebro, se ha afirmado que el receptor de 5-HT6 podría desempeñar un papel en la patología y tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central. En particular, se han identificado ligandos selectivos para 5-HT2 y para 5-HT6 como potencialmente útiles en el tratamiento de determinados trastornos del SNC, tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la ansiedad, la depresión, el síndrome maniaco-depresivo, las psicosis, la epilepsia, los trastornos obsesivo-compulsivos, los trastornos del humor, la migraña, la enfermedad de Alzheimer (incremento de la memoria cognitiva) , los trastornos del sueño, los trastornos de la alimentación tales como la anorexia, la bulimia y la obesidad, los ataques de pánico, la acatisia, el trastorno de hiperactividad y déficit de atención (THDA) , el trastorno de déficit de atención (TDA) , la abstinencia del abuso de sustancias, tales como la cocaína, el etanol, la nicotina y las benzodiazepinas, la esquizofrenia, y también trastornos asociados a traumatismos espinales y/o lesiones en la cabeza, tales como la hidrocefalia. También se espera que dichos compuestos resulten de utilidad en el tratamiento de determinados trastornos gastrointestinales (GI) , tales como el trastorno del intestino funcional. Ver, por ejemplo,

B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 268:1403-1412, 1994, D.R. Sibley et al., Mol. Pharmacol. 43:320-327,

1993; A.J. Sleight et al., Neurotransmission 11:1-5, 1995, y A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert 2 (3) :11525 8, 1997.

El documento nº WO2006/066790 describe compuestos de indano y tetralina sustituidos que son antagonistas selectivos de 5-HT6 y/o 5-HT2A, así como composiciones que comprenden dichos compuestos y su utilización en la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de estados de enfermedad del sistema nervioso central.

Aunque se conocen algunos moduladores 5-HT6 y 5-HT2A, sigue existiendo una necesidad de compuestos que resulten útiles para modular el receptor de 5-HT6, el receptor de 5-HT2A, o ambos.

La invención proporciona un método para producir un compuesto de fórmula k1 ó k2:

en la que:

m es 0 ó 1,

n es un número entre 0 y 3,

Ar es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con: halo, alquilo-C1-6, alcoxi

C1-6, ciano, hidroxi, alquil-C1-6-sulfonilo o haloalquilo-C1-6,

Y es -O-, -S (O) p- o -N-Ra, en el que p es un número entre 0 y 2 y Ra es hidrógeno o alquilo-C1-6, y

R1

es halo, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 o haloalquilo-C1-6,

comprendiendo el método: reducir un compuesto amida de dihidronaftaleno de fórmula i:

con gas hidrógeno en presencia de un catalizador de rutenio de fórmula j1 ó j2

Ru (Z) 2 (L) j1;

Ru (E) (E’) (L) (D) j2

en las que:

D es una diamina opcionalmente quiral,

E y E’ son ambos halo, o E es hidrógeno y E' es BH4,

L es un ligando difosfina quiral, y

Z es halo o Rb-CO2 (carboxilato) , en el que Rb es: alquilo-C1-6, halo-alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, arilo opcionalmente sustituido con halo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con halo.

El método resulta útil para la preparaciáon de compuestos que son moduladores efectivos del receptor de 5-HT6. También se dan a conocer compuestos que resultan útiles como intermediarios en los métodos de la invención.

A menos que se indique lo contrario, las expresiones siguientes utilizadas en la presente solicitud, incluyendo la memoria y las reivindicaciones, presentan las definiciones proporcionadas posteriormente. Debe indicarse que, tal como se utiliza en la memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" y "la" incluyen los referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

El término "alquilo" se refiere a una fracción hidrocarburo saturada lineal o ramificada monovalente, que consiste únicamente de átomos de carbono y de hidrógeno, que presenta entre uno y doce átomos de carbono.

La expresión "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir, alquilo-C1-C6. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares.

El término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente saturado lineal con uno a seis átomos de carbono o a un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado con tres a seis átomos de carbono, por ejemplo metileno, etileno, 2, 2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.

El término "alcoxi" se refiere a una fracción de fórmula -OR, en la que R es una fracción alquilo tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos de fracciones alcoxi se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.

El término "alquilsulfonilo" se refiere a una fracción de fórmula -R'-R'', en la que R' es -SO2- y R'' es alquilo tal como se define en la presente memoria.

El término "alquilamino" se refiere a una fracción de fórmula -NR-R', en la que R es un hidrógeno o alquilo y R' es alquilo tal como se define en la presente memoria.

El término "arilo" se refiere a una fracción hidrocarburo aromático cíclico monovalente que consiste de un anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico. El grupo arilo puede sustituirse opcionalmente tal como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos de fracciones arilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperidinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo y similares, incluyendo los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos. Son arilos preferentes, fenilo y naftilo, y más preferentemente fenilo, que pueden sustituirse opcionalmente tal como se define posteriormente.

El término "cicloalquilo" se refiere a una fracción carbocíclica saturada monovalente que consiste de anillos monocíclicos o bicíclicos. El cicloalquilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, en el que cada sustituyente es, independientemente, hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos que se indique específicamente lo contrario. Entre los ejemplos de fracciones cicloalquilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares, incluyendo los derivados parcialmente insaturados de los mismos.

El término "cicloalquilalquilo" se refiere a una fracción de fórmula -R'-R'', en la que R' es alquileno y R'' es cicloalquilo tal como se define en la presente memoria.

El término "heteroalquilo" se refiere a un radical alquilo tal como se define en la presente memoria, en el que se han sustituido uno, dos o tres átomos de hidrógeno con un sustituyente seleccionado independientemente de entre el grupo que consiste de -ORa, -NRbRc y -S (O) nRd (en el que n es un número entero entre 0 y 2) , aunque el punto de unión del radical heteroalquilo debe encontrarse en un átomo de carbono, en el que Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, Rb y Rc son, independientemente uno de otro, hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y en el caso de que n sea 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y en el caso de que n sea 1 ó 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Entre los ejemplos representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi1-hidroximetil-etilo, 2, 3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo,... [Seguir leyendo]

1. Método de producción de un compuesto de fórmula k1 ó k2:

en las que:

m es 0 ó 1,

n es un número entre 0 y 3, Ar es: arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con: halo, alquilo-C1-6, alcoxiC1-6, ciano, hidroxi, alquil-C1-6-sulfonilo o haloalquilo-C1-6, Y es -O-, -S (O) p- o -N-Ra , en el que p es un número entre 0 y 2, y Ra es hidrógeno o alquilo-C1-6, y

R1 es: halo, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 o haloalquilo-C1-6,

comprendiendo el método:

reducir un compuesto amida de dihidronaftaleno de fórmula i:

con gas hidrógeno en presencia de un catalizador de fórmula j1 ó j2:

Ru (Z) 2 (L) j1, Ru (E) (E’) (L) (D) j2,

en la que:

D es una diamina opcionalmente quiral,

E y E’ son ambos halo, o E es hidrógeno y E’ es BH4,

L es un ligando difosfina quiral, y

Z es: halo o Rb-CO2- (carboxilato) , en el que Rb es: alquilo-C1-6, halo-alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, arilo 35 opcionalmente sustituido con halo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con halo.

2. Método según la reivindicación 1, en el que m es 1.

3. Método según la reivindicación 1, en el que n es 0.

4. Método según la reivindicación 1, en el que n es 1.

5. Método según la reivindicación 1, en el que Ar es fenilo sustituido opcionalmente con: fluoro, metilo, metoxi, ciano, hidroxi, metanosulfonilo o trifluorometilo.

6. Método según la reivindicación 1, en el que Ar es: heteroarilo seleccionado de entre: indol-3-ilo, 5-fluoro-indol-3

ilo, pirrol-3-ilo, 1-metil-pirrol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 1-metil-imidazol-2-ilo y 5-fluoro-bencimidazol-7-ilo.

7. Método según la reivindicación 1, en el que Y es S.

8. Método según la reivindicación 1, en el que Z es acetato.

9. Método según la reivindicación 1, en el que L es (6, 6'-dimetoxibifenil-2, 2'-di-il) bis (difenilfosfina) .

10. Método según la reivindicación 1, en el que el catalizador j1 es [Ru (OAc) 2 ( (6, 6'-dimetoxibifenil-2, 2'-di10 il) bis (difenilfosfina) .

11. Método según la reivindicación 1, que comprende además: reducir un compuesto de fórmula k1 ó k2

proporcionando un compuesto de fórmula m1 ó m2:

en las que m, n, Y, Ar y R1 son tal como se indica en la reivindicación 1. 25 12. Método según la reivindicación 1, para producir un compuesto de fórmula z:

en la que:

n es un número entre 0 y 3, p es un número entre 0 y 1, R1 es: halo, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 o haloalquilo-C1-6, y R3 es: halo, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, ciano, hidroxi, alquilsulfonilo-C1-6 o halo-alquilo-C1-6,

comprendiendo el método: reducir un compuesto de fórmula y:

con gas hidrógeno en presencia de un catalizador de fórmula j1 ó j2:

Ru (Z) 2 (L) j1;

Ru (E) (E’) (L) (D) j2,

en la que:

D es una diamina opcionalmente quiral, E y E’ son ambos halo, o E es hidrógeno y E’ es BH4, L es un ligando difosfina quiral, y Z es: halo o Rb-CO2- (carboxilato) , en el que Rb es: alquilo-C1-6, halo-alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, arilo opcionalmente sustituido con halo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con halo.

13. Método según la reivindicación 12, en el que R3 es fluoro.

14. Método según la reivindicación 12, en el que D es (S) -MeOBIPHEP.

15. Método según la reivindicación 12, en el que el catalizador j2 es [Ru (OAc) 2 ( (S) -MeOBIPHEP) ].