Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D.

Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D.

La invención proporciona nuevos intermedios para la síntesis total de vitamina D y permite una gran versatilidad de grupos funcionales en los derivados finales de vitamina. Además proporciona derivados de vitamina epiméricos en la posición 3 y derivados de vitamina con un amplio rango de funcionalidades en la posición 18, incluidos compuestos con marcaje isotópico.

Intermedios versátiles y funcionalizados en la síntesis de vitamina D y nuevos derivados de vitamina D

SECTOR DE LA TÉCNICA

La presente invención se dirige a los compuestos de fórmula I, a los procedimientos de obtención de los mismos, a los intermedios de su síntesis y a los procedimientos de obtención de derivados de la vitamina D y a nuevos derivados de vitamina D.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La preparación de vitamina D y de sus derivados se abordó históricamente empleando diferentes estrategias. Una de ellas, denominada ruta clásica, es una síntesis lineal que emplea como material de partida un esteroide (por ejemplo, colesterol) que tras ser hidroxilado en posiciones específicas del tetraciclo y en la cadena lateral (C-1 y C-25) , se transforma en un esteroide dieno º5-7 (1a, 25dihidroxi-7-deshidrocolesterol) que, por irradiación con luz ultravioleta, se convierte en la 1a, 25dihidroxiprevitamina D3, que evoluciona por calentamiento a la 1a, 25-dihidroxivitamina D3. Este proceso fotoquímico-térmico presenta una baja eficiencia, debido a las dificultades de preparación de los 7-deshidrointermedios y al bajo rendimiento del proceso fotoquímico; y aunque algunas condiciones ya han sido optimizadas, como por ejemplo la longitud de onda de la irradiación, los filtros y los aditivos, sólo fue posible obtener la vitamina D en un rendimiento del 47%. (MF, Brehm, JM, Alcorn, JF, Holguín, F, Aujla, SJ, Celedón, JC (2005) . "The Vitamin D Epidemic and

its Health Consequences". Journal of Nutrition 135 (11) : 2739S–2748S) .

Otra ruta muy utilizada es la síntesis convergente, que emplea como material de partida un transhidrindano funcionalizado, conocido como el diol de Inhoffen-Lythgoe, y que es el precursor sintético del biciclo CD con la cadena lateral. El diol de Inhoffen-Lythgoe se obtiene mediante ozonólisis reductora de la vitamina D2. La vitamina D2 se obtiene a su vez a partir del ergosterol, un esteroide de origen vegetal. (Holick MF et al, (2005) . "The Vitamin D Epidemic and its Health Consequences". Journal of Nutrition 135 (11) : 2739S–2748S) .

También se abordó la preparación de la vitamina D por síntesis total. En general, las estrategias de síntesis total han abordado la síntesis del diol de Inhoffen-Lythgoe, mediante rutas sintéticas que utilizan sustancias de partida de procedencia diversa (compuestos acílicos, compuesto naturales quirales “chiral pool”, etc.) , con etapas altamente estereoselectivas y un número variable de etapas. Los ejemplos ilustrativos, citados a continuación, corresponden a la obtención del diol de Inhoffen-Lythgoe, excepto en el caso (d) , en el que se prepara la vitamina.

(a) Chapleo, C.B.at el, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1977, 1211-1218. Calciferol and Its Relatives. Part 19. Synthetic Applications of Cyclic Orthoesters: Stereospecific Synthesis of a Bicyclic Alcohol Related to the Vitamins D. Material de partida: (S) - (-) -3-metilbutirolactona, 13 pasos, rendimiento global: 4%.

(b) Trost, B.M. el al, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4378-4380. A Stereocontrolled Approach Toward Vitamin D Metabolites. A Synthesis of the Inhoffen-Lythgoe Diol. Material de partida: 3carboxitriciclo[2.2.1.02, 6]heptan-5-ona, 11 pasos, rendimiento global: 3%.

(c) Johnson, W.S. et al, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1138-1139. Asymmetric Synthesis via Acetal Templates. 6. A Stereoselective Approach to a Key Intermediate for the Preparation of Vitamin D Metabolites. Material de partida: 8-bromo-6-metil-oct-5-en-1-ino, 11 pasos, rendimiento global: 14%.

(d) Stork, G. et al, Pure Appl. Chem. 1992, 64, 1809-1812. A Total Synthesis of Calcitriol. Material de partida: 4-bromobutiraldehido, 11 pasos, rendimiento global: aprox. 10%.

(e) Hatakeyama, S. et al, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 1893-1895. Enantioselective Synthesis of a CD-Ring Synthon for the Preparation of Vitamin D3 Metabolites. Material de partida: ciclopropil metil cetona, 13 pasos, rendimiento global: 4%.

(f) Brandes, E. et al, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988, 500-502. Diastereoselection in an Aqueous Diels-Alder Reaction: a Formal Total Synthesis of the Inhoffen-Lythgoe Diol. Material de partida: (R) - (-) -metil-3-hidroxipropionato de sodio, 20 pasos, rendimiento global: 15%.

(g) Sikervar, V.; Fuchs, P. L. Org. Lett. 2012, 14, 2922-2924. Material de partida: (S) -3 (fenilsulfonil) -2, 4-ciclohexadien-1-ol, 12 pasos, rendimiento global: 19%.

Aunque hay ejemplos en los que se prepara la vitamina D mediante procesos completamente químicos, éstos son todavía muy poco versátiles y para cada modificación que se requiera en los sustituyentes o en la estereoquímica de los mismos se debe de diseñar y abordar una nueva ruta sintética para resolver cada planteamiento concreto.

Breve descripción de la invención Los autores de la presente invención han diseñado intermedios con elevada versatilidad que permiten preparar vitamina D y sus derivados en pocos pasos y con variaciones tanto en la naturaleza de los sustituyentes, incluyendo el marcaje isotópico de los mismos, como en la estereoquímica de ciertos carbonos. La invención proporciona además un único procedimiento de preparación completamente sintético que conduce a la vitamina D y a gran variedad de sus derivados.

De este modo, la presente invención se dirige a compuestos de fórmula (I) altamente funcionalizados que son intermedios muy avanzados en la síntesis de vitamina D y derivados de la 10 misma. Más en concreto, la funcionalidad en C-25 permite preparar en una única etapa vitamina D y derivados de vitamina D con una amplia variedad de sustituyentes. En particular, los compuestos de fórmula (I) presentan sustituyentes en la posición C-18, los cuales no están presentes en otros compuestos intermedios o derivados de vitamina D del estado de la técnica. El sustituyente de la posición C-18 incluso puede estar marcado isotópicamente. Los intermedios de fórmula (I) de la 15 invención son tan versátiles que pueden ser diseñados a medida de las necesidades de su aplicación y así pueden además tener configuración R o S en las posiciones C-1 y C-3. La funcionalidad en C25 además permite preparar derivados marcados isotópicamente en el extremo de la cadena lateral, por ejemplo en las posiciones C-26 y C-27, de un modo sencillo y rápido. Los intermedios de fórmula (I) de la invención además pueden presentar configuración R o S en la posición C-20. Los intermedios de fórmula (I) de la invención además pueden estar insaturados en la posición C16 (17) .

Así, en un aspecto la invención se dirige a un compuesto de fórmula (I) , sus diastereoisómeros o sus enantiómeros donde cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, ,

cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquilcarboxi, arilcarboxi y -OSiP1P2P3, siendo al menos uno de R4 y R5 hidrógeno,

X se selecciona de entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilo, arilalquilo, heteroalquilo y heterociclo,

R6 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo, W se selecciona entre –CO2Ra, -CONRaRb y -CN, A representa un enlace sencillo o doble, cada uno de P1, P2, P3 se seleccionan independientemente de entre alquilo, arilo, arilalquilo y

heterociclo,

cada uno de Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo y heterociclo, con la condición de que si A es un enlace sencillo entonces se cumple una de las siguientes

condiciones: a) R5 es hidrógeno, o b) X es diferente de -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, etenilo y etinilo. 10 También es objeto de la presente invención los nuevos derivados de la vitamina D con una gran variedad de sustituyentes y que de modo opcional pueden presentar la configuración que se desee en C-3 y C-20, los cuales se pueden preparar a partir de los intermedios descritos anteriormente. De este modo, en otro aspecto la invención se dirige a un compuesto de fórmula (X) , sus diastereoisómeros o sus enantiómeros

donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X y A tienen los mismos valores que los definidos anteriormente, y

cada uno de Y1 e Y2 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo, heterociclo,

con la condición de que X no es -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, etenilo o etinilo, e Y1 e Y2 no son 20 isopropilo.

Otros aspectos de la invención se dirigen a intermedios útiles en la preparación de los compuestos de fórmula (I) y (X) .

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) y (X) como patrones de referencia (estándares internos) para técnicas espectrométricas... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) , sus diastereoisómeros o sus enantiómeros donde cada uno de R 1 y R2 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, 5

R3 es hidrógeno o un grupo metileno (=CH2) , cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquilcarboxi, arilcarboxi y -OSiP1P2P3, siendo al menos uno de R4 y R5 hidrógeno,

X se selecciona de entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilo, arilalquilo, heteroalquilo y heterociclo,

R6 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo, W se selecciona entre –CO2Ra, -CONRaRb y -CN, A representa un enlace sencillo o doble, cada uno de P1, P2, P3 se seleccionan independientemente de entre alquilo, arilo, arilalquilo y

heterociclo,

cada uno de Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo y heterociclo, con la condición de que si A es un enlace sencillo entonces se cumple una de las siguientes condiciones: a) R5 es hidrógeno, o b) X es diferente de -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, etenilo y etinilo.

2. Compuesto de fórmula (I) , según la reivindicación 1, donde R5 es hidrógeno.

3. Compuesto de fórmula (Ia) , según la reivindicación 2, sus diastereoisómeros o sus enantiómeros (Id)

donde A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W y X son como se definieron en la reivindicación 1, con la condición de que X no es H, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, etenilo y etinilo.

7. Compuesto de fórmula (I) , según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

3. epi-25-terc-butilester-1a-hidroxivitamina D3 3-epi-16-en-25-terc-butilester-1a-hidroxivitamina D3 3, 20-diepi-25-terc-butilester-1a-hidroxivitamina D3 3, 20-diepi-16-en-25-terc-butilester-1a-hidroxivitamina D3 3-epi-25-terc-butilester-vitamina D3 3-epi-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3 3, 20-diepi-25-terc-butilester-vitamina D3 3, 20-diepi-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3 18-trideutero-3-epi-25-terc-butilester-1a-hidroxivitamina D3 18-trideutero-3-epi-16-en-25-terc-butilester-1a-hidroxivitamina D3 18-trideutero-3, 20-diepi-25-terc-butilester-1a-hidroxivitamina D3 18-trideutero 3, 20-diepi-16-en-25-terc-butilester-1a-hidroxivitamina D3

18. trideutero-25-terc-butilester-1a-hidroxivitamina D3

18. trideutero-16-en-25-terc-butilester-1a-hidroxivitamina D3 18-trideutero-20-epi-25-terc-butilester-1a-hidroxivitamina D3 18-trideutero-20-epi-16-en-25-terc-butilester-1a-hidroxivitamina D3 18-trideutero-3-epi-25-terc-butilester-vitamina D3 18-trideutero-3-epi-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3 18-trideutero-3, 20-diepi-25-terc-butilester-vitamina D3 18-trideutero-3, 20-diepi-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3

18. trideutero-25-terc-butilester-vitamina D3

18. trideutero-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3 18-trideutero-20-epi-25-terc-butilester-vitamina D3 18-trideutero-20-epi-16-en-25-terc-butilester-vitamina D3.

8. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) , según la reivindicación 1, que comprende una reacción de Wittig-Horner entre los compuestos (II) y (III) en presencia de una base O PPh2 R6 W

X

R3 A

R4

R1 H R5 R2 O

(II) (III)

donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, W y A son como se han definido en la reivindicación 1.

9. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) , según la reivindicación 1, cuando R3 es metileno, que comprende un acoplamiento de los compuestos (IV) y (V) en presencia de un catalizador

10. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (II) , según la reivindicación 8, a partir de los compuestos de fórmula (VIIIa) o (VIIIb) , que comprende f) VIIIa) o (VIIIb) a un grupo CH2OH, 15 g) halogenación del grupo hidroxilo obtenido en la etapa a) h) elongación de la cadena lateral i) desprotección j) oxidación donde R7 se selecciona de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, -SiP1P2P3, arilalquilo, heterociclo, 20 alquilacilo y arilacilo, y R6, X y W son como se han definido en la reivindicación 1.

11. Procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula (VIIIa) , según la reivindicación 10, que comprende la reducción (1, 4) de un compuesto de fórmula (IX) en presencia un ligando quiral,

donde el ligando quiral se selecciona de entre (R) -1-[ (RP) -2- (difenilfosfino) ferrocenil]etildi-tercbutilfosfino, (R) - (-) -5, 5'-bis[di (3, 5-di-terc-butil-4-metoxfenil) fosfino]-4, 4'-bi-1, 3-benzodioxol, (R) (-) -2, 2'-bis[di (3, 5-di-terc-butil-4-metoxi fenil) fosfino]-6, 6'-dimetoxi-1, 1'-bifenil y (R) - (+) -2, 2’bis (difenilfosfin) -1, 1’-binaftaleno,

y R7, R6, P1, P2, P3, X y W son como se han definido en la reivindicación 10.

12. Procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula (VIIIb) , según la reivindicación 10, que comprende la reducción (1, 4) de un compuesto de fórmula (IX) , como se ha definido en la reivindicación 11, en presencia de un ligando quiral, donde el ligando quiral se selecciona de entre (S) -1-[ (SP) -2- (difenilfosfino) ferrocenil]etildi-terc-butilfosfino, (S) - (-) -5, 5'-bis[di (3, 5-di-terc-butil4-metoxifenil) fosfino]-4, 4'-bi-1, 3-benzodioxol, (S) - (-) -2, 2'-bis[di (3, 5-di-terc-butil-4-metoxi fenil) fosfino]-6, 6'-dimetoxi-1, 1'-bifenil y (S) - (-) -2, 2’-bis (difenilfosfin) -1, 1’-binaftaleno.

13. Procedimiento para la preparación de los intermedios de fórmula (IX) , según la reivindicación 11, que comprende una reacción de acoplamiento entre un compuesto de fórmula (XI) y un compuesto de fórmula (XII) en presencia de un catalizador y opcionalmente una base donde X, W, R6 y R7 son como se han definido en la reivindicación 10, R8 se selecciona de entre entre alquilsulfonato, arilsulfonato, halógeno y fosfato, M se selecciona de entre hidrógeno, Mg-Hal, Zn-Hal, B (OP4) 2, Sn (P4aP4bP4c) , donde Hal es cloro, bromo o yodo, P4 se selecciona de entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxi,

arilo, arilalquilo y heterociclo, y cada uno de P4a, P4b, P4c se seleccionan independientemente de 25 entre alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo y heterociclo.

14. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (XI) , según la reivindicación 13, que comprende a) la reacción de un compuesto de fórmula (XIV) con un agente oxidante en presencia de una sal de flúor para obtener un compuesto de fórmula (XIII) , b) y, cuando R8 es alquilsulfonato o arilsulfonato, la reacción de un compuesto ( XIII) y un agente electrófilo portador del grupo alquilsulfonilo o arilsulfonilo en presencia de una base,

c) o cuando R8 es halógeno, un compuesto (XIII) se transforma en la correspondiente hidrazona y 5 entonces se hace reaccionar con un halógeno en presencia de una guanidina,

d) o cuando R8 es fosfonato, la reacción de un compuesto (XIII) con tricloruro de fósforo en medio ácido y entonces se hace reaccionar con un ortoformiato,

donde X y R7 son como se han definido en la reivindicación 10.

15. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (XIV) , según la reivindicación 10 14, que comprende a) la reacción de un compuesto de fórmula (XV) con una base y un isocianato, y

b) la adición de una sal de cobre y X-Li a la mezcla de la etapa a) , donde X y R7 son como se han definido en la reivindicación 10. 15 16. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (XV) , según la reivindicación 15, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XVI) con un agente reductor

donde R7 es como se han definido en la reivindicación 10.

17. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (XVI) , según la reivindicación 20 16, que comprende: a) proteger el hidroxilo de oct-1-en-7-in-3-ol,

b) tratar el compuesto resultante con una base y añadir un agente sililante, c) realizar una reacción de Pauson-Khand con el compuesto resultante de la etapa b) empleando un complejo metálico donador de CO y un cooxidante.

18. Compuesto de fórmula (VIIIa) o (VIIIb) , sus diastereoisómeros o sus enantiómeros

heterociclo,

con la condición de que X no es -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, etenilo o etinilo, e Y1 e Y2 no son isopropilo.

21. Compuesto de fórmula (X) según la reivindicación 20, seleccionado de entre:

18-trideutero 3-epi-1a, 25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero 3-epi-26, 27-dihomo-1a, 25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-3, 20-diepi-1a, 25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-3, 20-diepi-26, 27-dihomo-1a, 25-dihidroxivitamina D3

18. trideutero-3-epi-16-en-1a, 25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-3-epi-26, 27-dihomo-16-en-1a, 25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-3, 20-diepi-16-en-1a, 25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-3, 20-diepi-26, 27-dihomo-16-en-1a, 25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-1a, 25-dihidroxivitamina D3 18, 26, 27-nonadeutero-1a, 25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-20-epi-1a, 25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-16-en-1a, 25-dihidroxivitamina D3 18-trideutero-25-hidroxivitamina D3 18-trideutero-26, 27-dihomo-25-hidroxivitamina D3 18, 26, 27-nonadeutero-25-hidroxivitamina D3 18-trideutero-20-epi-25-hidroxivitamina D3 18-trideutero-20-epi-26, 27-dihomo-25-hidroxivitamina D3 18-trideutero-16-en-25-hidroxivitamina D3 18-trideutero-20-epi-16-en-25-hidroxivitamina D3 18-trideuterovitamina D3 18, 26, 27-nonadeuterovitamina D3 18-trideutero-20-epi-vitamina D3 18-trideutero-16-en-vitamina D3 18, 26, 27-nonadeutero-16-en-vitamina D3 18-trideutero-20-epi-16-en-vitamina D3 18, 26, 27-nonadeutero-20-epi-16-en-vitamina D3

22. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (X) como se ha definido en la reivindicación 20.

23. Uso de un compuesto de fórmula (X) , como se ha definido en la reivindicación 20 para la preparación de un medicamento.

24. Uso según la reivindicación 23, donde el medicamento es para la regulación del calcio y fósforo, para el tratamiento del cáncer o para el tratamiento de enfermedades del sistema inmune.

25. Uso de los compuestos de fórmula (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) , (Id) o (X) según se han descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 .

2. 21, caracterizados porque incorporan marcaje isotópico, como patrones internos en técnicas espectroscópicas.

26. Uso de los compuestos de fórmula (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) , (Id) o (X) según se han descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 .

2. 21, caracterizados porque incorporan marcaje isotópico seleccionado de entre 11C, 13C, 14C o 3H como radiofármacos.

27. Uso según la reivindicación 26, donde los compuestos de fórmula (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) , (Id) o (X) caracterizados porque incorporan 11C, como radiofármaco en técnicas de tomografía de emisión de positrones (PET) .