Inhibidores de proteína cinasa.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

en la que,

R1 es alquilo C3-C5,

cicloalquilo C3-C5 o ciclopropil-metilo;

R2 y R3 son H o flúor, en los que al menos uno de R2 o R3 es flúor;

R4 es H o CH3;

R5 es alquilo C1-C6 o -NR6R7 en el que R6 y R7 son alquilo C1-C3;

Q es CH2, O, S o un enlace directo; y

W e Y son C o N, en los que al menos uno de W o Y es N y en los que cuando Q es O o S, W es C;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores de proteína cinasa Las cinasas dependientes de ciclina altamente homólogas (Cdk) CDK4 y CDK6 en combinación con la Ciclina D son reguladores clave de la transición a través del punto de restricción R entre las etapas G1 (crecimiento) y S

(replicación del ADN) del ciclo celular. Las CDK4/6 ejercen sus efectos a través de la fosforilación de la proteína delretinoblastoma (pRb) . Una vez que se ha fosforilado, la pRb pierde su efecto inhibitorio en la transcripción de genespromoviendo la entrada en la etapa S.

Por el contrario, la inhibición específica de la actividad cinasa de CDK4/6 mediante el modulador de proteína endógena p16INK4 o mediante inhibidores de molécula pequeña da como resultado una pRb hipofosforilada y parada

de las células en el punto de restricción G1. Como el mecanismo primario de regulación del punto de restricción G1, la vía metabólica regulada por estas cinasas se altera en un amplio espectro de tumores humanos y por tanto, la inhibición de CDK4/CDK6 en estos tumores tiene beneficio terapéutico mediante la prevención de la división celular.

Pim–1 es una serina/treonina cinasa que regula diversas funciones biológicas, incluyendo la progresión del ciclo celular, las vías metabólicas de transducción transcripcional/de señal y la apoptosis y cuya expresión se ha relacionado con varios cánceres incluyendo tumores hematológicos, prostáticos y bucales (Bachmann, M. y T. Moroy, Int. J. Biochem. Cell Biol., 2005. 37 (4) : págs. 726–30) .

Los inhibidores de cinasa se conocen en la técnica. El documento WO 98/11095 revela una serie de 2–pirimidinaaminas sustituidas y las describe como inhibidores de cinasa, en particular las cinasas p56lck, ZAP–70 y proteínacinasa C. El documento WO 98/11095 no describe la inhibición de Cdk.

En el documento WO 03/062236 se revela una serie de 2– (piridin–2–ilamino) –pirido[2, 3–d]pirimidin–7–onas descritas como que tienen actividad inhibitoria de CDK4/6. Estos compuestos se describen como útiles en el tratamiento detrastornos proliferativos celulares tales como cáncer y restenosis. Sin embargo, los compuestos son poco solubles en solución acuosa, carecen de la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y no muestran actividad inhibitoria apreciable en otras dianas cinasas (no Cdk) .

El documento WO 2005/005426 revela polimorfos de la sal isetionato de 6-acetil-8-ciclopentil-5-metil-2 (5-piperazil-1il-piridin-2-ilamino) -8H-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-ona, que se describe como un inhibidor CDK4 selectivo.

Continúa existiendo una necesidad de proporcionar inhibidores de CDK4/6 alternativos que se puedan usar en eltratamiento de trastornos proliferativos celulares tales como el cáncer. La presente invención proporciona inhibidoresde CDK4/6 alternativos. Ciertos compuestos de la presente invención son inhibidores de CDK4/6 más potentes que ciertos compuestos conocidos en la técnica.

Adicionalmente, existe una necesidad de proporcionar inhibidores de CDK4/6 alternativos que sean selectivos para CDK4/6 en comparación con otras Cdk y sean, por tanto, capaces de producir parada en G1 específica cuando estén presentes en concentraciones elevadas y farmacológicamente relevantes. La presente invención proporciona inhibidores de CDK4/6 alternativos que son capaces de producir parada en G1 específica cuando están presentes en concentraciones farmacológicamente relevantes.

También continúa la necesidad de proporcionar inhibidores de CDK4/6 alternativos con una solubilidad mejorada en solución acuosa. Ciertos compuestos de la presente invención tienen una solubilidad mejorada en solución acuosa en comparación con ciertos compuestos en la técnica.

Además, existe una necesidad de proporcionar inhibidores de CDK4/6 alternativos que tengan la capacidad de

atravesar la barrera hematoencefálica y puedan, por tanto, usarse para tratar trastornos que tienen lugar en el cerebro, por ejemplo, tumores cerebrales primarios y metastáticos. Ciertos compuestos de la presente invención tienen distribución mejorada en el tejido cerebral.

También existe una necesidad de proporcionar inhibidores de CDK4/6 alternativos con buenas propiedades farmacocinéticas tales como buena disponibilidad oral. Ciertos compuestos de la presente invención tienen una 45 disponibilidad oral mejorada cuando se comparan con ciertos compuestos conocidos en la técnica.

Además, existe una necesidad de proporcionar inhibidores de cinasa alternativos que tengan actividad inhibitoria secundaria en otras cinasas no Cdk, por ejemplo, Pim–1 cinasa. Ciertos compuestos preferidos de la presente invención tienen actividad inhibitoria doble CDK4/6 y Pim–1 cinasa.

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula:

Fórmula I

en la que,

R1 es alquilo C3–C5, cicloalquilo C3–C5 o ciclopropil–metilo;

R2 y R3 son H o flúor, en los que al menos uno de R2 o R3 es flúor;

R4 es H o CH3;

R5 es alquilo C1–C6 o !NR6R7 en el que R6 y R7 son alquilo C1–C3;

Q es CH2, O, S o un enlace directo;

y

W e Y son C o N, en los que al menos uno de W o Y sea N y en los que cuando Q es O o S, W esC;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.

La presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento del cáncer. En particular de los cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer pulmonar, especialmente cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) , cáncer prostático, glioblastoma, linfoma de células de manto (MCL) , leucemia mieloide crónica (CML) y leucemia mieloide aguda (AML) .

La presente invención proporciona además un procedimiento para tratar el cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer pulmonar, especialmente cáncer pulmonar de células nopequeñas (NSCLC) , cáncer prostático, glioblastoma, linfoma de células de manto, leucemia mieloide crónica yleucemia mieloide aguda en un mamífero que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero que necesita dicho tratamiento.

Adicionalmente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. Enparticular los cánceres se seleccionan del grupo que consiste en cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer pulmonar, especialmente cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) , cáncer prostático, glioblastoma, linfoma de células de manto, leucemia mieloide crónica y leucemia mieloide aguda.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para uso en terapia que comprende uncompuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona una formulación farmacéutica para tratar cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer pulmonar, especialmente cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) , cáncer prostático, glioblastoma, linfoma de células de manto, leucemia mieloide crónica y leucemia mieloide aguda que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Las expresiones químicas generales usadas en las anteriores fórmulas tiene sus significados habituales. Por ejemplo, la expresión quot;alquilo C3–C5quot; se refiere a una cadena alifática saturada, recta o ramificada, monovalente de tres a cinco átomos de carbono e incluye, aunque sin limitación, n–propilo, isopropilo, n–butilo, isobutilo, sec–butilo y terc–butilo.

La expresión cicloalquilo C3–C5 se refiere a un sistema de anillos de carbono saturado que contiene de tres a cinco átomos de carbono.

Los lectores especialistas entenderán que la mayoría o todos los compuestos de la presente invención... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

en la que,

R1 es alquilo C3–C5, cicloalquilo C3–C5 o ciclopropil–metilo; R2 y R3 son H o flúor, en los que al menos uno de R2 o R3 es flúor; R4 es H o CH3; R5 es alquilo C1–C6 o !NR6R7 en el que R6 y R7 son alquilo C1–C3; Q es CH2, O, S o un enlace directo; y

We Y son C o N, en los que al menos uno de W o Yes N y en los que cuando Q es O o S, W es C;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en elque R1 es isopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopropil–metilo.

3. El compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del15 mismo, en el que R2 y R3 son cada uno flúor

4. El compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo, en el que R4 es H.

5. El compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo, en el que R5 es alquilo C1–C3.

6. El compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es CH2.

7. El compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo, en el que W es N.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 25 seleccionado entre:

y

9. El compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que es la sal mesilato.

11. La forma cristalina III de [5– (4–etil–piperazin–1–ilmetil) –piridin–2–il]–[5–fluoro–4– (7–fluoro–3–isopropil–2–metil– 3H–benzoimidazol–5–il) –pirimidin–2–il]–amina, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo

(radiación CuK∀, # = 1, 54056 Å) que comprende un pico en 21, 29 (2θ ± 0, 1º) y opcionalmente uno o más picos seleccionados del grupo que comprende 11, 54, 10, 91 y 12, 13 (2θ ± 0, 1º) .

12. La forma cristalina III de [5– (4–etil–piperazin–1–ilmetil) –piridin–2–il]–[5–fluoro–4– (7–fluoro–3–isopropil–2–metil– 3H–benzoimidazol–5–il) –pirimidin–2–il]–amina de acuerdo con la reivindicación 11, que está adicionalmentecaracterizada por un espectro de RMN de 13C que comprende picos de cambio químico v (F1) [ppm] a 112, 7, 127, 3

y 129, 4.

13. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, conjuntamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer pulmonar, cáncer prostático, glioblastoma, linfoma de células de manto, leucemia mieloide crónica y leucemia mieloide aguda.