Inhibidor de bromodominio de benzodiazepina.

Un compuesto de fórmula (I), que es 2-[(4S)-6-(4-clorofenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,

2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-4-il]-N-etil-acetamida:**Fórmula**

o una sal del mismo.

Inhibidor de bromodominio de benzodiazepina Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de benzodiazepina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen tal compuesto, y a su uso en terapia.

Antecedentes de la Invención Los genomas de los organismos eucarióticos están muy organizados dentro del núcleo de la célula. Las largas cadenas de ADN dúplex están envueltas alrededor de un octámero de proteínas de histona (más normalmente comprendiendo dos copias de histonas H2A, H2B H3 y H4) para formar un nucleosoma. Esta unidad básica se comprime entonces adicionalmente mediante la acumulación y el pliegue de los nucleosomas para formar una estructura de cromatina muy condensada. Es posible una gama de diferentes estados de condensación, y la estrechez de esta estructura varía durante el ciclo celular, siendo más compacta durante el procedimiento de división celular. La estructura de cromatina tiene una función crítica en la regulación de la transcripción genética, la cual no se puede presentar de una forma eficiente a partir de una cromatina muy condensada. La estructura de cromatina es controlada por una serie de modificaciones posteriores a la traducción a las proteínas de histona, en particular las histonas H3 y H4, y más comúnmente dentro de las colas de histona que se extienden más allá de la estructura del nucleosoma del núcleo. Estas modificaciones incluyen acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinilación, y SUMOilación. Estas marcas epigenéticas son escritas y borradas por enzimas específicas, las cuales colocan las marcas sobre los residuos específicos dentro de la cola de histona, formando de esta manera un código epigenético, el cual entonces es interpretado por la célula para permitir la regulación de la estructura de cromatina específica del gen, y por lo mismo, la transcripción.

La acetilación de histona normalmente está más asociada a la activación de la transcripción genética, debido a que la modificación afloja la interacción del ADN y el octámero de histona mediante el cambio de la electrostática. Además de este cambio físico, las proteínas específicas se enlazan con los residuos de lisina acetilados dentro de las histonas para leer el código epigenético. Los bromodominios son dominios distintos pequeños (de aproximadamente 110 aminoácidos) dentro de las proteínas, que se enlazan con los residuos de lisina acetilados comúnmente, pero no exclusivamente, en el contexto de las histonas. Hay una familia de alrededor de 50 proteínas que se sabe que contienen bromodominios, y tienen una gama de funciones dentro de la célula.

La familia de proteínas Bet que contienen bromodominio comprende 4 proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-t) que contienen bromodominios en fila capaces de enlazarse a dos residuos de lisina acetilados en estrecha proximidad, aumentando la especificidad de la interacción. Se reseña que BRD2 y BRD3 se asocian con las histonas a lo largo de los genes activamente transcritos, y pueden estar involucradas en la facilitación de la elongación de la transcripción (Leroy y colaboradores, Mol. Cell. 2008 30 (1) : 51-60) , mientras que la BRD4 parece estar involucrada en el reclutamiento del complejo pTEF-B hacia los genes inducibles, lo cual da como resultado la fosforilación de la polimerasa de ARN y el aumento de la producción de transcripción (Hargreaves y colaboradores, Cell, 2009 138 (1) : 129-145) . También se ha reseñado que las BRD4 y BRD3 se fusionan con NUT (proteína nuclear en los testículos) , formando un oncogén de fusión novedoso, BRD4-NUT, en una forma altamente maligna de neoplasia epitelial (French y colaboradores, Cancer Research, 2003, 63, 304-307, y French y colaboradores, Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (20) , 4135-4139) . Los datos sugieren que las proteínas de fusión BRD-NUT contribuyen a la carcinogénesis (Oncogene, 2008, 27, 2237-2242) . BRD-t se expresa de una manera única en los testículos y en los ovarios. Se ha reseñado que todos los miembros de la familia tienen alguna función en el control o en la ejecución de aspectos del ciclo celular, y se ha demostrado que permanecen formando complejos con los cromosomas durante la división celular, sugiriendo una función en el mantenimiento de la memoria epigenética. Además, algunos virus hacen uso de estas proteínas para atar sus genomas a la cromatina de la célula hospedadora, como parte del procedimiento de la réplica viral (You y colaboradores Cell, 2004 117 (3) : 349-60) .

La Solicitud de Patente japonesa JP2008-156311 desvela un derivado de bencimidazol, el cual se dice que es un agente de enlace de bromodominio BRD2 que tiene utilidad con respecto a la infección / proliferación del virus.

La Solicitud de Patente WO2009/084693A1 desvela una serie de derivados de tieno-triazolo-diazepina que se dice que inhiben el enlace entre una histona acetilada y una proteína que contiene bromodominio, que se dice que son útiles como agentes anticancerígenos.

La Solicitud de Patente europea EP0934940 desvela una serie de compuestos de triazepina o diazepina de los que se dice que son inhibidores de la producción de citoquina.

La patente de Estados Unidos US5116971 desvela una serie de 1, 4-diazepinas sustituidas de las que se dice que son útiles en el tratamiento de enfermedades que son moduladas por el factor de activación de plaquetas (PAF)

Se ha encontrado un compuesto que inhibe el enlace de los bromodominios con sus proteínas acetiladas cognadas, más particularmente, que inhibe el enlace de los bromodominios de la familia Bet con los residuos de lisina acetilados. Este compuesto será referido posteriormente en la presente un “inhibidor de bromodominio”.

Sumario de la Invención En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

(I)

En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un 10 compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, en particular en el tratamiento de las enfermedades o afecciones para las cuales se indica un inhibidor de bromodominio.

En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades o afecciones para las cuales se indica un inhibidor de bromodominio.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) , el cual es 2-[ (4S) -6- (4-clorofenil) -1-metil-8- (metiloxi) 20 4H-[1, 2, 4]-triazolo-[4, 3-a][1, 4]-benzodiazepin-4-il]-N-etilacetamida:

(I)

o una sal de la misma.

Se apreciará que la presente invención cubre los compuestos de la fórmula (I) en forma de la base libre y en forma 25 de las sales de los mismos, por ejemplo en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una realización, se proporciona un compuesto que es la 2-[ (4S) -6- (4-clorofenil) -1-metil-8- (metiloxi) -4H-[1, 2, 4]triazolo-[4, 3-a][1, 4]-benzodiazepin-4-il]-N-etilacetamida.

Debido a su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de la fórmula (I) son de una manera recomendable, farmacéuticamente aceptables. En otra realización, se proporciona un compuesto que es la 2-[ (4S) 6- (4-clorofenil) -1-metil-8- (metiloxi) -4H-[1, 2, 4]-triazolo-[4, 3-a][1, 4]-benzodiazepin-4-il]-N-etil-acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir las sales de adición de ácidos o de bases. Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase Berge y colaboradores, J. Pharm. Sci., 66: 1-19, (1977) . Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable se puede preparar fácilmente usando un ácido o una base deseada, según convenga. La sal resultante se puede precipitar a partir de una solución, y se puede recoger mediante filtración, o se puede recuperar mediante la evaporación del disolvente.

Una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable se puede formar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (I) con una base orgánica u inorgánica adecuada (por ejemplo, trietilamina, etanolamina, trietanolamina, colina, arginina, lisina o histidina) , opcionalmente en un disolvente adecuado, para dar la sal de adición de bases, la cual normalmente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) , que es 2-[ (4S) -6- (4-clorofenil) -1-metil-8- (metiloxi) -4H-[1, 2, 4]-triazolo-[4, 3a][1, 4]-benzodiazepin-4-il]-N-etil-acetamida:

(I)

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es la 2-[ (4S) -6- (4-clorofenil) -1-metil8- (metiloxi) -4H-[1, 2, 4]-triazolo-[4, 3-a][1, 4]-benzodiazepin-4-il]-N-etil-acetamida:

(I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2-