Indol, azaindol y derivados de sulfonilureidopiperazina heterocíclicos relacionados.

Un compuesto de fórmula I, que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables:

**Fórmula**

en la que:

Z es

Q se selecciona del grupo que consiste en:**Fórmula**

-W- es**Fórmula**

R1, R2, R3, R4, y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro,COOR8, XR9 y B;

R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son cada uno independientemente H o alquilo(C1-6); en el que el alquilo(C1-6)está opcionalmente sustituido con uno a tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consisteen halógeno, amino, OH, CN y NO2;

m es 2;

R6 es O o no existe;

R7 es (CH2)nR10 ,SO2NH2, SO2NHMe o SO2NMe2;

n es 0-6;

R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(C1-6), -C(O)-alquilo(C1-6), C(O)-fenilo y CONR11R12;

R11 y R12 son cada uno independientemente H, alquilo(C1-6) o fenilo;

- - representa un enlace carbono-carbono o no existe;

A es NR13R14;

Indol, azaindol y derivados de sulfonilureidopiperazina heterocíclicos relacionados Campo de la invención La presente invención proporciona compuestos que tienen propiedades de fármaco y bioinfluyentes, sus composiciones farmacéuticas y procedimientos de uso. En particular, la invención se refiere a nuevos derivados de sulfonilureidopiperazina heterocíclicos que poseen una exclusiva actividad antivírica. Más en concreto, la presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento del VIH y SIDA.

Técnica Antecedente La infección por VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana-1) sigue siendo un problema médico importante, y se ha calculado que, a finales de 2002, 42 millones de personas estaban infectadas en el mundo. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado con rapidez. En 2002, se indicaron aproximadamente 5, 0 millones de nuevas infecciones, y 3, 1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos disponibles en la actualidad para el tratamiento del VIH incluyen nueve inhibidores de la transcriptasa inversa (RT) nucleosídicos o las combinaciones aprobadas de una sola píldora (zidovudin o AZT (o Retrovir®) , didanosin (o Videx®) , estavudina (o Zerit®) , lamivudin (o 3TC o Epivir®) , zalcitabina (o DDC o Hivid®) , succinato de abacavir (o Ziagen®) , sal de disoproxilfumarato de tenofovir (o Viread®) , Combivir® (contiene 3TC más AZT) , Trizivir® (contiene abacavir, lamivudina, y zidovudina) ; tres inhibidores de la transcriptasa no nucleosídicos: nevirapina (o Viramune®) , delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®) ; y siete inhibidores de proteasa peptidomiméticos o las formulaciones aprobadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, y Kaletra® (lopinavir y ritonavir) . Cada uno de estos fármacos solo puede contener de forma transitoria la replicación vírica si se emplea por sí solo. Sin embargo, cuando se emplean en combinación, estos fármacos tienen un profundo efecto sobre la viremia y el avance de la enfermedad. De hecho, recientemente se han documentado unas reducciones significativas en las tasas de muerte entre pacientes con SIDA como consecuencia de la aplicación generalizada de la terapia de combinación. Sin embargo, a pesar de estos impresionantes resultados, estas terapias de combinación de fármacos fracasan en 30% al 50% de los pacientes. Una potencia insuficiente del fármaco, el hecho de no cumplir con el tratamiento, una penetración en los tejidos restringida y las limitaciones específicas del fármaco dentro de ciertos tipos de células (por ejemplo, la mayoría de los análogos de nucleósidos no pueden ser fosforilados en las células en reposo) pueden explicar la supresión incompleta de los virus sensibles. Además, la alta velocidad de replicación y el rápido recambio del VIH-1, combinado con la incorporación frecuente de mutaciones, conduce a la aparición de variantes resistentes a fármacos y al fracaso de los tratamientos cuando están presentes concentraciones subóptimas del fármaco (Larder y Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al.; Schinazi et al.; Vacca y Condra; Flexner; Berkhout y Ren et al.; (ref. 6-14) ) . Por tanto, para proporcionar más opciones de tratamiento son necesarios nuevos agentes anti-VIH que muestren patrones de resistencia diferenciados y una farmacocinética favorable, así como unos perfiles de seguridad.

Los fármacos del VIH-1 que se comercializan en la actualidad están dominados por inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos o los inhibidores de proteasa peptidomiméticos. Recientemente, los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI) han ido adquiriendo un papel cada vez más importante en la terapia de las infecciones por VIH (Pedersen y Pedersen, ref. 15) . Se han descrito al menos 30 clases diferentes de NNRTI en la bibliografía (De Clercq, ref. 16) y se han evaluado varios NNRTI en ensayos clínicos. La dipiridodiazepinona (nevirapina) , la benzoxazinona (efavirenz) y los derivados de bis (heteroaril) piperazina (delavirdina) han sido aprobados para un uso clínico. Sin embargo, el principal inconveniente al desarrollo y la aplicación de los NNRTI es la propensión a un surgimiento rápido de cepas resistentes al fármaco, en cultivo de células de tejidos y en individuos tratados, en particular los que reciben una monoterapia. Como consecuencia, existe un interés considerable en la identificación de NNRTI que sean menos propensos al desarrollo de resistencia (Pedersen y Pedersen, ref. 15) . Ha aparecido un informe reciente sobre los inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos, "Perspectives on novel therapeutic compounds and strategies for the treatment of HIV infection" (Buckheit , ref. 99) . Ha aparecido un informe que cubre tanto los NRTI como los NNRTI (De Clercq, ref. 100) . Se ha publicado un resumen del estado actual de los fármacos del VIH (De Clercq, ref. 101) .

Se han divulgado varios derivados de indol, que incluyen derivados de indol-3-sulfonas, piperazinoindoles, pirazinoindoles, y 5H-indolo[3, 2-b][1, 5]benzotiazepina como inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH-1 (Greenlee et al., ref. 1; Williams et al., ref. 2; Romero et al., ref. 3; Font et al., ref. 17; Romero et al., ref. 18; Young et al., ref. 19; Genin et al., ref. 20; Silvestri et al., ref. 21) . También se han divulgado indol-2-carboxamidas como inhibidores de la adhesión celular y la infección del VIH (Boschelli et al., documento US 5.424.329, ref. 4) . Se han divulgado productos naturales del indol 3-sustituidos (semicocliodinol A y B, didesmetilasterriquinona e isococliodinol) como inhibidores de la proteasa del VIH-1 (Fredenhagen et al., ref. 22) .

Previamente, se habían divulgado derivados de azaindolamida relacionados desde el punto de vista estructural (Kato et al., ref. 23; Levacher et al., ref. 24; Dompe Spa, documento WO-09504742, ref. 5 (a) ; SmithKline Beecham PLC, documento WO-09611929, ref. 5 (b) ; Schering Corp., documento US-05023265, ref. 5 (c) ) . Sin embargo, estas estructuras se diferencian de las reivindicadas en la presente porque son azaindolmonoamidas, y no derivados de azaindol de sulfonilureidopiperazina asimétricos, y no se menciona el uso de estos compuestos para tratar infecciones víricas, en particular por VIH. Se han descrito derivados que contienen indol- y azaindolpiperazina en tres PCT diferentes y en solicitudes de patente de EEUU expedidas (ref. 93-95, 106) . Ninguna de estas solicitudes describe compuestos de sulfonilureidopiperazina tales como los descritos en esta invención.

No hay nada en estas referencias que pueda interpretarse como que describa o sugiera los nuevos compuestos de esta invención y su uso para inhibir una infección por VIH.

Referencias citadas Documentos de patente

1. Greenlee, W.J., Srinivasan, P.C., Indole reverse transcriptase inhibitors, patente de EEUU 5.124.327.

2. Williams, T.M., Ciccarone, T.M., Saari, W. S., Wai, J.S., Greenlee, W.J., Balani, S.K., Goldman, M.E., Theohrides, A.D., Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase, patente europea 530907.

3. Romero, D.L., Thomas, R.C., Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals, documento PCT WO 93/01181.

4. Boschelli, D.H., Connor, D.T., Unangst, P.C., Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion, patente de EEUU 5.424.329.

5. (a) Mantovanini, M., Melillo, G., Daffonchio, L., Tropyl 7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents, documento PCT WO 95/04742 (Dompe Spa) . (b) Cassidy, F., Hughes, I., Rahman, S., Hunter, D.J., Bisheteroar y lcarbonyl and carboxamide derivatives with 5HT 2C/2B antagonists activity, documento PCT WO 96/11929. (c) Scherlock, M. H., Tom, W.C., Substituted 1H-pyrrolopyridine-3-carboxamides, patente de EEUU 5.023.265.

Otras publicaciones

6. Larder, B.A., Kemp, S.D., Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT) , Sciences, 1989, 246, 1155-1158.

7. Gulick, R.M., Current antiretroviral therapy: An overview, Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474.

8. Kuritzkes, D.R., HIV resistance to current therapies, Antiviral Therapy, 1997, 2 (suplemento 3) , 61-67.

9. Morris-Jones, S., Moyle, G., Easterbrook, P.J., Antiretroviral therapies in HIV-1 infection, Expert Opinion on Investigational Drugs, 1997, 6 (8) , 1049-1061.

10. Schinazi, R.F., Larder, B.A., Mellors, J.W., Mutations in retroviral genes associated with drug resistance, International Antiviral News, 1997, 5, 129-142.

11. Vacca, J.P., Condra, J.H., Clinically effective HIV-1 protease inhibitors, Drug Discover y Today, 1997, 2, 261-272.

12. Flexner, D., HIV-protease inhibitors, Drug Therapy, 1998, 338, 1281-1292.

13.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I, que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables:

en la que: Zes

Q se selecciona del grupo que consiste en:

- W- es R1, R2, R3, R4, y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro,

COOR8, XR9 y B;

R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son cada uno independientemente H o alquilo (C1-6) ; en el que el alquilo (C1-6) 10 está opcionalmente sustituido con uno a tres miembros iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, OH, CN y NO2;

m es 2;

R6 es O o no existe;

R7 es (CH2) nR10 , SO2NH2, SO2NHMe o SO2NMe2; 15 n es 0-6;

R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (C1-6) , -C (O) -alquilo (C1-6) , C (O) -fenilo y CONR11R12;

R11 y R12 son cada uno independientemente H, alquilo (C1-6) o fenilo;

- - representa un enlace carbono-carbono o no existe;

A es NR13R14;

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6) , alquenilo (C1-6) , alquinilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) , cicloalquilo (C1-6) , fenilo, y heteroarilo; en el que dicho alquilo (C1-6) , fenilo y heteroarilo están independiente y opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes, o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F; o R13 y R14, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heteroalicíclico que contiene de 3 a 6 átomos;

el heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo;

el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzooxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 1Himidazo[4, 5-b]piridin-2-ilo, 1H-imidazo[4, 5-c]piridin-2-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tetrazinilo, triazinilo y triazolilo;

B se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-6) , cicloalquilo (C1-6) , C (O) NR23R24, fenilo y heteroarilo; en el que dicho alquilo (C1-6) , fenilo y heteroarilo independientemente están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes, o de uno a tres sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F;

F se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-6) , cicloalquilo (C1-6) , ciano, fenilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi (C1-6) , halógeno, bencilo, -NR21C (O) -alquilo (C1-6) , -NR26R27, morfolino, nitro, -S (alquilo (C1-6) ) , -SPh, NR25S (O) 2-R26, piperazinilo, N-Me-piperazinilo, C (O) H, (CH2) nCOOR28 y -CONR29R30; en el que dicho alquilo (C1-6) , heteroarilo, o fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes, o con uno a tres grupos metilo; el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; el heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste en aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azepinilo y morfolinilo;

R8, R9 y R28 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-6) ;

X se selecciona del grupo que consiste en NR31, O y S;

R23, R24, R25, R26, R27, R29, R30, y R31 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) , fenilo y heteroarilo; en el que dicho alquilo (C1-6) , fenilo, y heteroarilo están independiente y opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos J iguales o diferentes; el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo;

J se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-6) , hidroxi, alcoxi (C1-6) , halógeno, bencilo, -NR32C (O) -alquilo (C1-6) , -NR32R33, -S (alquilo (C1-6) ) , -SPh, (CH2) nCOOR28 y -CONR32R33; en el que dicho alquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos iguales o diferentes; y

R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-6) ; en el que dicho alquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos halógeno, metilo, o CF3 iguales o diferentes.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que:

Z es R1 es hidrógeno; - - representa un enlace carbono-carbono; y R6 no existe. 3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que: R7 es hidrógeno; y R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son cada uno independientemente H o metilo, con la condición de que un

máximo de uno de R15-R22 sea metilo. 4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que: Q es un miembro seleccionado de los grupos (A) y (B) que consisten en:

(A)

con la condición de que R2 y R3 sean cada uno independientemente hidrógeno, metoxi o halógeno; y

(B)

con la condición de que R2 sea hidrógeno, metoxi o halógeno. 5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que: Q es un miembro seleccionado de los grupos (A) , (B) y (C) , que consiste en:

(A)

con la condición de que R2 sea hidrógeno, metoxi o halógeno; R3 sea hidrógeno;

(B)

con la condición de que R2 y R3 sean hidrógeno; y

(C)

con la condición de que R2 sea hidrógeno, metoxi o halógeno; y R3 y R4 sean hidrógeno. 6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:

Q es con la condición de que R2 sea hidrógeno, metoxi o halógeno; y R3 sea hidrógeno. 7. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que: Q es

y R2 y R3 son hidrógeno.

8. Un compuesto de la reivindicacón 5, en el que: Q es R2 es hidrógeno, metoxi o halógeno; y R3 y R4 son hidrógeno. 9. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:

Q es R2 es hidrógeno, metoxi o halógeno; y

R3 y R4 son hidrógeno.

10. Un compuesto de las reivindicaciones 3, 5, 6, 7 o 9, en el que:

B se selecciona del grupo que consiste en -C (O) NR23R24, fenilo y heteroarilo; en el que dicho fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos iguales o diferentes, o de uno a dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F.

11. Un compuesto de las reivindicaciones 3, 5 o 6, en el que:

A se selecciona del grupo que consiste en -NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) 2, -NHfurilo, -NHPh, morfolinilo, NMe-piperazinilo, -N (-CH2-) 3, -N (-CH2-) 4, -N (-CH2-) 5, y pirazolilo.

12. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:

A se selecciona del grupo que consiste en -NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) 2, -NHfurilo, -NHPh, morfolinilo, NMe-piperazinilo, -N (-CH2-) 3, -N (-CH2-) 4, -N (-CH2-) 5, y pirazolilo; y

B es -C (O) NHMe o -C (O) NH-heteroarilo; en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, (alquilo C1-C6) , amino, -NHC (O) - (alquilo C1-C6) , metoxi, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH (alquilo C1-C6) y -N (alquilo C1-C6) 2.

13. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que:

A se selecciona del grupo que consiste en -NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) 2, -NHfurilo, -NHPh, morfolinilo, NMe-piperazinilo, -N (-CH2-) 3, -N (-CH2-) 4, -N (-CH2-) 5, y pirazolilo; y

B es -triazolilo o pirazolilo que está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, (alquilo C1-C6) , amino, -NHC (O) - (alquilo C1-C6) , -metoxi, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -NH (alquilo C1-C6) y -N (alquilo C1-C6) 2.

14. Una formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz antivírica de un compuesto de fórmula I, que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que dicha formulación contiene opcionalmente una cantidad eficaz antivírica de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en:

(a) un agente antivírico del SIDA;

(b) un agente antiinfeccioso;

(c) un inmunomodulador; y

(d) inhibidores de la entrada del VIH.

15. El uso de un compuesto de fórmula I, que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, opcionalmente en combinación con una cantidad eficaz antivírica de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: un agente antivírico del SIDA, un agente antiinfeccioso, un inmunomodulador, e inhibidores de la entrada del VIH, para preparar una formulación farmacéutica para tratar mamíferos infectados por el virus del VIH.

16. Un compuesto de fórmula I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con una cantidad eficaz antivírica de un agente para el tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste en: un agente antivírico del SIDA, un agente antiinfeccioso, un inmunomodulador, e inhibidores de la entrada del VIH, para su uso para el tratamiento de mamíferos infectados por el virus del VIH.