Formulaciones estables de derivado de tiadiazol.

Una composición farmacéutica que comprende N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etilaminoetanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,

5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida, un tampón y/o salseleccionada de tartrato, fosfato, citrato, mesilato, fosfato de sodio y sulfato de sodio y un portador, diluyente oexcipiente farmacéuticamente aceptable en disolución acuosa en la que el pH de dicha composición es menor que5,4 y mayor que 2,0 y no contiene más del 2,0% de N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5S)-5-[(2-etilaminoetanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetilpropionamida.

Formulaciones estables de derivado de tiadiazol

La presente invención proporciona parámetros de formulación y condiciones de fabricación para composiciones farmacéuticas estables que comprenden un derivado de tiadiazol. En particular, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas quiralmente estables que comprenden N-{4- (2, 2-dimetil-propionil) - (5R) -5-[ (2-etilaminoetanosulfonilamino) -metil]-5-fenil-4, 5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2, 2-dimetil-propionamida. Se proporcionan también condiciones de fabricación estables para este compuesto e intermedios.

Antecedentes de la invención El compuesto N-{4- (2, 2-dimetil-propionil) -5-[ (2-etilamino-etanosulfonilamino) -metil]-5-fenil-4, 5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol2-il}-2, 2-dimetil-propionamida se describió primero en la Publicación de Patente Internacional PCT Número WO 03/051854. Una formulación que contiene el compuesto N-{4- (2, 2-dimetil-propionil) -5-[ (2-etil-aminoetanosulfonilamino) -metil]-5-fenil-4, 5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2, 2-dimetil-propionamida se describe en la Publicación de Patente Internacional PCT Número WO 2004/092147. Una formulación que contiene el compuesto N{4- (2, 2-dimetil-propionil) - (5R) -5-[ (2-etil-amino-etanosulfonilamino) -metil]-5-fenil-4, 5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2, 2dimetil-propionamida se describe en la Publicación de Patente Internacional PCT Número WO 2006/101102. Este compuesto es útil, por ejemplo, para tratamiento terapéutico de un tumor maligno humano.

Se desean formulaciones estables del compuesto N-{4- (2, 2-dimetil-propionil) - (5R) -5-[ (2-etilaminoetanosulfonilamino) -metil]-5-fenil-4, 5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2, 2-dimetil-propionamida que minimizan la conversión quiral a la forma enantiómera S menos activa para una fabricación reproducible y eficaz y preparación a escala comercial, almacenaje a largo plazo de una forma liofilizada y estabilidad cuando se reconstituye la forma liofilizada y se suministra a un paciente. Sorprendentemente, se descubrieron parámetros de formulación y condiciones de fabricación que proporcionan composiciones farmacéuticas estables que comprenden N-{4- (2, 2dimetil-propionil) - (5R) -5-[ (2-etilamino-etanosulfonilamino) -metil]-5-fenil-4, 5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2, 2-dimetilpropionamida que minimizan la conversión quiral no deseable a la forma enantiómera S menos activa.

Sumario de la invención La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende N-{4- (2, 2-dimetil-propionil) - (5R) -5[ (2-etilamino-etanosulfonilamino) -metil]-5-fenil-4, 5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2, 2-dimetil-propionamida, un tampón y/o sal seleccionada de tartrato, fosfato, citrato, mesilato, fosfato de sodio y sulfato de sodio y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable en disolución acuosa en la que el pH de dicha composición es menor que 5, 4 y mayor que 2, 0 o menor que 4, 2 y mayor que 2, 0 y no contiene más de 2, 0% de N-{4- (2, 2-dimetil-propionil) (5S) -5-[ (2-etilamino-etanosulfonilamino) -metil]-5-fenil-4, 5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2, 2-dimetil-propionamida.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica liofilizada que comprende N-{4- (2, 2dimetil-propionil) - (5R) -5-[ (2-etilamino-etanosulfonilamino) -metil]-5-fenil-4, 5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2, 2-dimetilpropionamida, un tampón y/o sal seleccionada de tartrato, fosfato, citrato, mesilato, fosfato de sodio y sulfato de sodio y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable en el que cuando diluido con diluyente acuoso proporciona una formulación en disolución con un pH menor que 5, 4 y mayor que 2, 0 o menor que 4, 2 y mayor que 2, 0 y no contiene más de 2, 0% de N-{4- (2, 2-dimetil-propionil) - (5S) -5-[ (2-etilamino-etanosulfonilamino) metil]-5-fenil-4, 5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2, 2-dimetil-propionamida.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende N-{4- (2, 2-dimetil-propionil) - (5R) -5[ (2-etilamino-etanosulfonilamino) -metil]-5-fenil-4, 5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2, 2-dimetil-propionamida y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable en disolución, en el que el pH de dicha composición es menor que 5, 4 y mayor que 2, 0 o menor que 4, 2 y mayor que 2, 0 y la temperatura de dicha composición es menor que 40°C y mayor que 25°C.

Se divulga en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende N-{4- (2, 2-dimetil-propionil) - (5R) -5[ (2-etilamino-etanosulfonilamino) -metil]-5-fenil-4, 5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2, 2-dimetil-propionamida y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable en disolución, en la que el pH de dicha composición es menor que 8, 4 y mayor que 2, 0 y la temperatura de dicha composición es menor que 25°C y mayor que 5°C o igual a 5°C.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica liofilizada que comprende N-{4- (2, 2dimetil-propionil) - (5R) -5-[ (2-etilamino-etanosulfonilamino) -metil]-5-fenil-4, 5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2, 2-dimetilpropionamida y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el pH de dicha composición cuando se diluye con diluyente acuoso es menor que 5, 4 y mayor que 2, 0 o menor que 4, 2 y mayor que 2, 0 y la temperatura de dicha composición es menor que 40°C y mayor que 25°C.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona una composición farmacéutica quiralmente estable que comprende N-{4- (2, 2dimetil-propionil) - (5R) -5-[ (2-etilamino-etanosulfonilamino) -metil]-5-fenil-4, 5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2, 2-dimetilpropionamida y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta conversión reducida o ninguna a la forma enantiómera S. Las composiciones farmacéuticas para la presente invención incluyen tanto formas liofilizadas como formas en disolución. Ejemplos de formas en disolución incluyen una forma en disolución lista para liofilización y una forma en disolución reconstituída después de liofilización y lista para administración a un paciente.

Un "portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" usado en la presente memoria es un medio en general aceptado en la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a los pacientes. Dichos portadores, diluyentes o excipientes se formulan en general según un número de factores dentro del alcance de los expertos en la materia para determinar. Un experto en la materia de preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente los procedimientos apropiados para preparar las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente invención. Véase, por ej., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et. Al., eds., 19ª ed., Mack Publishing Co., 1.995) .

Como se usa en la presente memoria, el término "paciente" se refiere a un mamífero que está aquejado, por ejemplo, de un tumor maligno. El paciente más preferido es un ser humano.

Como se usa en la presente memoria, el término "estable" se refiere a una formulación farmacéutica que contiene N{4- (2, 2-dimetil-propionil) - (5R) -5-[ (2-etilamino-etanosulfonilamino) -metil]-5-fenil-4, 5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2, 2dimetil-propionamida que presenta conversión reducida o ninguna a la forma enantiómera S y satisface las especificaciones de vida media normativas, definidas, para este compuesto como un producto comercializado.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía sistémica, tal como por vía intravenosa.

Para mejorar la estabilidad quiral de N-{4- (2, 2-dimetil-propionil) - (5R) -5-[ (2-etilamino-etanosulfonilamino) -metil]-5fenil-4, 5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2, 2-dimetil-propionamida, las composiciones farmacéuticas preferidas implican parámetros de formulación particulares, incluyendo condiciones de pH y/o temperatura particulares. La presente invención implica un intervalo de pH desde menor que 5, 4 a mayor que 2, 0. Preferiblemente, el intervalo de pH es desde menor que 4, 2 a mayor que 2, 0. Diversos tampones y/o sales están disponibles para mantener o controlar el intervalo de pH. Dichos tampones y/o sales son preferiblemente tartrato, fosfato, citrato, mesilato, sulfato de sodio y similares. Uno de dichos tampones y/o sales preferibles es fosfato. Más preferiblemente, los tampones y/o sales son fosfato, tartrato y citrato de sodio. Incluso más preferiblemente, el tampón y/o la sal es fosfato de sodio. Aún más preferiblemente, el tampón y/o la sal es tartrato. Cuando se usan estos intervalos de pH, tampones y/o sales, la temperatura preferiblemente es menor que 40°C y mayor que 25°C.

Cuando el intervalo de pH para... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende N-{4- (2, 2-dimetil-propionil) - (5R) -5-[ (2-etilaminoetanosulfonilamino) -metil]-5-fenil-4, 5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2, 2-dimetil-propionamida, un tampón y/o sal

seleccionada de tartrato, fosfato, citrato, mesilato, fosfato de sodio y sulfato de sodio y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable en disolución acuosa en la que el pH de dicha composición es menor que 5, 4 y mayor que 2, 0 y no contiene más del 2, 0% de N-{4- (2, 2-dimetil-propionil) - (5S) -5-[ (2etilaminoetanosulfonilamino) -metil]-5-fenil-4, 5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2, 2-dimetilpropionamida.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el tampón y/o la sal está seleccionada de 10 tartrato, citrato y fosfato de sodio.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el tampón y/o la sal es fosfato de sodio.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el tampón y/o la sal es tartrato.

5. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el pH de dicha composición es menor que 4, 2 y mayor que 2, 0.

6. Una composición farmacéutica liofilizada que comprende N-{4- (2, 2-dimetil-propionil) - (5R) -5-[ (2-etil-aminoetanosulfonilamino) -metil]-5-fenil-4, 5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2, 2-dimetil-propionamida, un tampón y/o una sal seleccionada de tartrato, fosfato, citrato, mesilato, fosfato de sodio y sulfato de sodio y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que cuando diluida con diluyente acuoso proporciona una formulación de disolución con un pH menor que 5, 4 y mayor que 2, 0 y no contiene más del 2, 0% de N-{4- (2, 2-dimetil-propionil)

(5S) -5-