Formulación de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol de efecto retardado.

Forma de dosificación para la liberación controlada del principio activo 3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol o de una de sus sales farmacéuticamente compatibles,

que

- libera in vitro, medido de acuerdo con la Farmacopea Europea con un aparato agitador de paletas entampón de pH 6,8, una temperatura de 37ºC y a 75 rpm,

- después de 0,5 horas del 9,0 al 31% en peso,

- después de 1 hora del 20 al 48% en peso,

- después de 2 horas del 31 al 65% en peso,

- después de 3 horas del 42 al 76% en peso,

- después de 4 horas del 50 al 83% en peso,

- después de 6 horas del 60 al 94% en peso,

- después de 8 horas del 71 al 99% en peso,

- después de 12 horas más del 79% en peso,

del principio activo contenido originalmente en la forma de dosificación,

- incluye una matriz polimérica basada en un éter o éster de celulosa, que en una concentración del 2,0% enpeso en solución acuosa a 20ºC presenta una viscosidad entre 3.000 y 150.000 mPa·s,estando encapsulada al menos una parte del principio activo en la matriz polimérica,siendo la proporción en peso de la matriz polimérica del 5 al 85% en peso con respecto al peso total de laforma de dosificación, y

seleccionándose el éter o éster de celulosa de entre el grupo consistente en metilcelulosa, etilcelulosa,hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

Formulación de 3- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) fenol de efecto retardado La invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica de liberación controlada de 3- (2-dimetilaminometilciclohexil) fenol, preferentemente de sus estereoisómeros (1R, 2R) , o de una de sus sales farmacéuticamente compatibles.

El 3- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) fenol es conocido en el estado actual de la técnica. Se trata de un fármaco de efecto analgésico de administración vía oral (véanse, por ejemplo, los documentos DE-A 195 25 137, WO 02/43712, WO 02/67916 y WO 02/067651) .

Los documentos WO 2005/009329, US 5.601.842 y DE 43 29 794 dan a conocer formas de dosificación farmacéuticas para la liberación retardada de principios activos que están encapsulados por polimerización.

Debido a los dos centros quirales, el 3- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) fenol se presenta en forma de cuatro estereoisómeros (dos pares de enantiómeros) , a saber: (1R, 2R) -, (1S, 2S) -, (1R, 2S) -y (1S, 2R) -3- (2dimetilaminometil-ciclohexil) fenol. Estos cuatro estereoisómeros tienen la siguiente estructura:

Las formas de dosificación usuales para la administración oral de 3- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) fenol conducen a una liberación rápida de toda la dosis del principio activo en el tracto gastrointestinal, de modo que el efecto analgésico se produce con rapidez. Por ello, hasta la fecha, el tratamiento de dolores crónicos fuertes con 3- (2dimetilaminometil-ciclohexil) fenol requiere la administración del medicamento a intervalos de tiempo relativamente cortos, por ejemplo cuatro a seis veces al día, para asegurar así una concentración suficiente de principio activo en el plasma sanguíneo del paciente durante un período de 24 horas.

La necesidad de una dosificación frecuente conduce con facilidad a errores en la toma y a fluctuaciones no deseadas de la concentración en plasma, lo que resulta perjudicial para el seguimiento del tratamiento por el paciente y a la utilidad terapéutica, sobre todo en caso de tratamientos frente estados de dolor crónico. Además, es sabido que con las formas de dosificación usuales, la administración oral de 3- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) fenol puede provocar efectos secundarios, en particular náuseas y vómitos.

Ya es conocida la preparación de formas de dosificación de liberación retardada de los principios activos contenidos en las mismas para asegurar una liberación continua del principio activo durante un período de tiempo más largo.

En el estado actual de la técnica se conocen formulaciones de efecto retardado para una gran cantidad de principios activos. Normalmente, el retardo se consigue mediante revestimientos adecuados y/o encapsulando el principio activo en una matriz de liberación controlada.

En retardo mediante revestimiento, un núcleo que contiene el principio activo se provee de un revestimiento de polímeros hidrófilos y/o hidrófobos que retrasa la liberación del principio activo. En el caso de matrices, el principio activo está encapsulado en una matriz polimérica que controla su liberación.

Sin embargo, para obtener un perfil de liberación determinado para un principio activo no es posible partir sin más de una composición conocida del estado actual de la técnica con el perfil de liberación deseado y sustituir simplemente el principio activo contenido en la misma. Por el contrario, en cada caso independiente se han de considerar las propiedades físicas y químicas individuales del principio activo correspondiente. Numerosas propiedades individuales de un principio activo pueden tener una considerable influencia en su perfil de liberación. Este comportamiento de liberación específico del principio activo puede depender, por ejemplo, de la dosis a ser administrada, del tamaño de partícula, de la forma de la partícula, su dureza, grado de higroscopicidad, solubilidad, dependencia de la solubilidad del pH, carácter hidrófilo/lipófilo, acidez/alcalinidad, etc.

La invención tiene por objeto proporcionar una formulación farmacéutica de 3- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) fenol, preferentemente de sus estereoisómeros (1R, 2R) , o de una de sus sales farmacéuticamente compatibles, que presente ventajas con respecto a las formulaciones del estado actual de la técnica.

La forma de dosificación farmacéutica debería asegurar concentraciones en plasma para el principio activo 3- (2

dimetilaminometil-ciclohexil) fenol farmacológicamente eficaces durante un período de tiempo más largo (liberación controlada) , preferentemente durante al menos 12 h, y además se debería caracterizar por el menor espectro de efectos secundarios posible, en particular en lo que respecta a náuseas y vómitos. Además, el comportamiento farmacocinético se debe diferenciar en gran medida del comportamiento farmacocinético de una formulación comparativa sin liberación controlada (solución de principio activo, jugo, immediate release - liberación inmediata) .

Este objeto se resuelve de acuerdo con las reivindicaciones.

Sorprendentemente se ha comprobado que se puede producir una forma de dosificación del principio activo 3- (2dimetilaminometil-ciclohexil) fenol, o de una de sus sales farmacéuticamente compatibles, que libera el principio activo de forma controlada y presenta ventajas frente a las formas farmacéuticas del estado actual de la técnica.

La invención se refiere a una forma de dosificación para la liberación controlada del principio activo 3- (215 dimetilaminometil-ciclohexil) fenol o de una de sus sales farmacéuticamente compatibles que

- libera in vitro, medido según la Farmacopea Europea con un aparato agitador de paletas en tampón a pH 6, 8, a

una temperatura de 37ºC y a 75 rpm, -después de 0, 5 horas del 9, 0 al 31% en peso, -después de 1 hora del 20 al 48% en peso

-después de 2 horas del 31 al 65% en peso, -después de 3 horas del 42 al 76% en peso, -después de 4 horas del 50 al 83% en peso, -después de 6 horas del 60 al 94% en peso, -después de 8 horas del 71 al 99% en peso,

-después de 12 horas más del 79% en peso, del principio activo contenido originalmente en la forma de dosificación,

-incluye una matriz polimérica basada en un éter o éster de celulosa que, en una concentración del 2, 0% en peso en solución acuosa a 20ºC, presenta una viscosidad de entre 3.000 y 150.000 mPa·s,

estando encapsulada al menos una parte del principio activo en la matriz polimérica,

siendo la proporción en peso de la matriz polimérica del 5 al 85% en peso con respecto al peso total de la forma de dosificación, y

seleccionándose el éter o éster de celulosa de entre el grupo consistente en metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

La siguiente tabla muestra perfiles de liberación especialmente preferentes de la forma de dosificación según la 35 invención (nº 1 a nº 4) :

Después de 1 2 3 4

[h] % en peso % en peso % en peso % en peso

0, 5 11-30 13-30 15-29 17-28

1 22-46 24-44 27-42 30-40

2 33-62 36-60 39-58 42-56

3 45-73 48-71 50-69 52-67

4 53-81 55-79 58-77 60-75

6 63-92 66-90 69-88 72-86

8 74-98 76-98 78-97 80-97

12 >82 >84 >86 >88

La forma de dosificación según la invención libera el principio activo 3- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) fenol de forma retardada, preferentemente después de una administración oral, y, por tanto, es adecuada para una administración a intervalos de al menos 12 horas. Por consiguiente, la forma farmacéutica según la invención posibilita una terapia del dolor durante la cual el principio activo 3- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) fenol ya sólo se administra una vez al día, por ejemplo a intervalos de 24 horas, o dos veces al día, preferentemente a intervalos de 12 horas, para asegurar una concentración suficiente de principio activo en plasma.

En este contexto se ha comprobado sorprendentemente que es posible reducir significativamente los efectos secundarios, en particular las náuseas y/o vómitos, en comparación con las formas de dosificación convencionales para la administración de 3- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) fenol. Esto tiene la ventaja de aumentar el margen terapéutico (relación entre la dosis de principio activo terapéutica y la dosis tóxica) del 3- (2-dimetilaminometilciclohexil) fenol, lo que permite, entre otras cosas, incrementar la dosis de principio activo y con ello también la eficacia terapéutica.

La Figura 1 muestra concentraciones en plasma medias del principio activo 3- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) fenol después de... [Seguir leyendo]

1. Forma de dosificación para la liberación controlada del principio activo 3- (2-dimetilaminometilciclohexil) fenol o de una de sus sales farmacéuticamente compatibles, que

- libera in vitro, medido de acuerdo con la Farmacopea Europea con un aparato agitador de paletas en tampón de pH 6, 8, una temperatura de 37ºC y a 75 rpm,

-después de 0, 5 horas del 9, 0 al 31% en peso,

-después de 1 hora del 20 al 48% en peso,

-después de 2 horas del 31 al 65% en peso,

-después de 3 horas del 42 al 76% en peso,

-después de 4 horas del 50 al 83% en peso,

-después de 6 horas del 60 al 94% en peso,

-después de 8 horas del 71 al 99% en peso,

-después de 12 horas más del 79% en peso,

del principio activo contenido originalmente en la forma de dosificación,

-incluye una matriz polimérica basada en un éter o éster de celulosa, que en una concentración del 2, 0% en peso en solución acuosa a 20ºC presenta una viscosidad entre 3.000 y 150.000 mPa·s,

estando encapsulada al menos una parte del principio activo en la matriz polimérica,

siendo la proporción en peso de la matriz polimérica del 5 al 85% en peso con respecto al peso total de la forma de dosificación, y

seleccionándose el éter o éster de celulosa de entre el grupo consistente en metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo es (1R, 2R) -3- (2dimetilaminometil-ciclohexil) fenol o una de sus sales farmacéuticamente compatibles.

3. Forma de dosificación según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque se proporciona en forma de pastilla.

4. Utilización del principio activo 3- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) fenol o de una de sus sales farmacéuticamente compatibles para producir una forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento del dolor.

5. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque la administración se lleva a cabo vía oral.

FIGURA 1A

FIGURA 1B