Formas salinas de un derivado de 6-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que las contienen.

Ácido 4-[(Z)-[[4-[(dimetilamino)metil]fenil]amino](6-fluoro-1,

2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno)metil]-bencenopropanoico, monohidrocloruro hemihidrato en forma cristalina.

Formas salinas de un derivado de 6-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que las contienen La presente invención se refiere a una forma salina de un derivado de 6-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno, a saber la sal monohidrocloruro del ácido 4-[ (Z) -[[4-[ (dimetilamino) metil]fenil]amino] (6-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3Hindol-3-ilideno) metil]-bencenopropanoico, a un procedimiento para su elaboración y a composiciones farmacéuticas que contienen esta sal.

El compuesto ácido 4-[ (Z) -[[4-[ (dimetilamino) metil]fenil]amino] (6-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno) metil]bencenopropanoico se representa abajo como la fórmula I.

Fórmula I 15 O

O

Antecedentes de la invención Ya se conoce en la técnica anterior un cierto número de derivados de 2-indolinona. Así, por ejemplo las solicitudes de patente internacionales WO 01/27081, WO 04/009546 y WO 04/009547 describen derivados de 2-indolinona que tienen valiosas propiedades farmacológicas.

El compuesto de la fórmula I anterior se describe en los documentos WO 04/009546 y WO 04/009547. En el documento WO 04/009547 se describe como el ejemplo 10.1. Igualmente se describe en esta solicitud de patente un procedimiento para elaborar este compuesto. Este procedimiento de elaboración se describe en el documento WO 04/009547, en el Ejemplo 10.1 y utilizando el material de partida del Ejemplo VI.22.

Al igual que los derivados de 2-indolinona mencionados en la técnica anterior, el compuesto de la Fórmula I anterior también tiene, en particular, un efecto inhibidor sobre diversas quinasas, en particular tirosina quinasas receptoras tales como VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRα, PDGFRβ, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R, Flt-3 y HGFR, y sobre la proliferación de células humanas cultivadas, en particular células endoteliales, p. ej. en la 50 angiogénesis, pero también sobre la proliferación de otras células, en particular células tumorales.

Las propiedades farmacológicamente valiosas de los derivados de indolinona descritos en la técnica anterior y arriba mencionados constituyen el requisito previo básico para un uso eficaz de estos compuestos en composiciones farmacéuticas. En cualquier caso, una sustancia activa debe satisfacer requisitos adicionales con el fin de ser

aceptada para uso como un fármaco. Estos parámetros están relacionados en gran medida con la naturaleza fisicoquímica de la sustancia activa.

Sin ser restrictivos, son ejemplos de estos parámetros la conservación de la actividad de la sustancia activa en diversas condiciones ambientales, la estabilidad durante la producción de la formulación farmacéutica y la 60 estabilidad en las composiciones finales de la sustancia activa o del fármaco. Por lo tanto, la sustancia farmacéuticamente activa usada para preparar las composiciones farmacéuticas debe tener una gran estabilidad que se asegura incluso en cualquier tipo de condición ambiental. Esto es absolutamente esencial para evitar el uso de composiciones farmacéuticas que contengan, además de la sustancia activa propiamente dicha, por ejemplo productos de degradación. En tal caso, el contenido de sustancia activa presente en la formulación farmacéutica 65 puede ser menor que el especificado.

La absorción de humedad reduce el contenido de sustancia farmacéuticamente activa como resultado del aumento de peso debido a la captación de agua. Las composiciones farmacéuticas con tendencia a absorber humedad tienen que protegerse de la humedad durante el almacenamiento, por ejemplo mediante la adición de agentes de secado adecuados o almacenando el fármaco en un entorno en el que esté protegido de la humedad. Además, la captación de humedad puede reducir el contenido de sustancia farmacéuticamente activa durante la elaboración, si la sustancia farmacéutica está expuesta al entorno sin estar protegida contra humedad en modo alguno. Por lo tanto, preferiblemente, una sustancia farmacéuticamente activa debe ser sólo ligeramente higroscópica.

Como la estabilidad cristalina de una sustancia activa es un factor importante para mantener estable el contenido de sustancia activa en una preparación, existe la necesidad de esclarecer en la medida de lo posible cualquier polimorfismo existente de una sustancia activa presente en forma cristalina. Si se producen modificaciones polimórficas de una sustancia activa bajo determinadas condiciones, debe tenerse cuidado de asegurarse que la modificación cristalina de la sustancia no cambie en la preparación farmacéutica producida posteriormente a partir

de la misma. De lo contrario, esto podría tener un efecto perjudicial sobre la potencia reproducible del fármaco. En general, se prefieren así sustancias activas caracterizadas por sólo un ligero polimorfismo.

El problema en el que se basa la presente invención es, así, la provisión de una sustancia farmacéuticamente activa en una forma mejorada que no solamente se caracterice por una elevada potencia farmacológica, sino también satisfaga los requisitos físico-químicos antes mencionados.

Sumario de la invención Este problema se resuelve mediante la forma salina específica del compuesto ácido 4-[ (Z) -[[4

[ (dimetilamino) metil]fenil]amino] (6-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno) metil]-bencenopropanoico de acuerdo con la presente invención. Esta forma salina específica es la forma salina cloruro.

Un primer objeto de la presente invención es, así, la forma salina cristalina monohidrocloruro hemihidrato del compuesto ácido 4-[ (Z) -[[4-[ (dimetilamino) metil]fenil]amino] (6-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno) metil]

bencenopropanoico.

Un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para la elaboración de la forma salina, arriba mencionada, del compuesto ácido 4-[ (Z) -[[4-[ (dimetilamino) metil]fenil]amino] (6-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3ilideno) metil]-bencenopropanoico, procedimiento que se describe aquí en lo que sigue en la sección experimental.

Un objeto adicional de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene la forma salina monohidrocloruro hemihidrato del compuesto ácido 4-[ (Z) -[[4-[ (dimetilamino) metil]fenil]amino] (6-fluoro-1, 2-dihidro-2ºxo-3H-indol-3-ilideno) metil]-bencenopropanoico.

Breve descripción de las figuras La figura 1 muestra el análisis térmico y la determinación del punto de fusión (DSC -siglas en inglés) , y la determinación de la pérdida de peso (TG) de ácido 4-[ (Z) -[[4[ (dimetilamino) metil]fenil]amino] (6-fluoro-1, 2-dihidro-2ºxo-3H-indol-3-ilideno) metil]-bencenopropanoico, monohidrocloruro, cristalino.

La figura 2 muestra el difractograma de polvo de rayos X de ácido 4-[ (Z) -[[4-[ (dimetilamino) metil]fenil]amino] (6-fluoro1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno) metil]-bencenopropanoico, monohidrocloruro, cristalino.

Descripción detallada de la invención 50 El compuesto ácido 4-[ (Z) -[[4-[ (dimetilamino) metil]fenil]amino] (6-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno) metil]bencenopropanoico se describe en el documento WO 04/009547, pero utilizando una nomenclatura diferente, a saber 3-Z-[1- (4-dimetilaminometilanilino) -1- (4- (2-carboxietil) fenil) metileno]-6-fluoro-2-indolinona. Un procedimiento para la elaboración de este compuesto se describe también en el documento WO 04/009547, cuyo contenido se 55 incorpora en esta memoria como referencia.

Los procedimientos de elaboración para obtener el compuesto ácido 4-[ (Z) -[[4-[ (dimetilamino) metil]fenil]amino] (6fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno) metil]-bencenopropanoico y las sales de este compuesto de acuerdo con la presente invención se describen en lo que sigue.

Estos procedimientos son ilustrativos de la presente invención y no deben representar una limitación del alcance de la presente invención.

Procedimiento para la síntesis del compuesto ácido 4-[ (Z) -[[4-[ (dimetilamino) metil]fenil]amino] (6-fluoro-1, 2-dihidro-265 oxo-3H-indol-3-ilideno) metil]-bencenopropanoico

En lo que sigue se describen los detalles experimentales de la síntesis.

Los compuestos de partida y los reactivos están todos disponibles en el comercio. 6-fluoro-oxindol (6-fluoro-2-indolinona) , CAS 56341-39-0, está disponible en el comercio. 2, 5-difluoronitrobenceno, CAS 364-74-9, para la vía de síntesis descrita en el documento WO 04/009547 en los Ejemplos I – IV, está disponible en el comercio. 4-carboxibenzaldehído, CAS 619-66-9, utilizado para la síntesis de ácido 4- (2-etoxicarboniletil) benzoico (preparación análogamente a Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340) , está disponible en el... [Seguir leyendo]

1. Ácido 4-[ (Z) -[[4-[ (dimetilamino) metil]fenil]amino] (6-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno) metil]

bencenopropanoico, monohidrocloruro hemihidrato en forma cristalina. 5

2. Ácido 4-[ (Z) -[[4-[ (dimetilamino) metil]fenil]amino] (6-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno) metil]bencenopropanoico, monohidrocloruro hemihidrato en forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por un punto de fusión Tp.f. = 285 ± 5°C (determinado por calorimetría diferencial de barrido; evaluación usando máximo de picos; velocidad de calentamiento: 10ºC/min) .

3. Ácido 4-[ (Z) -[[4-[ (dimetilamino) metil]fenil]amino] (6-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno) metil]bencenopropanoico, monohidrocloruro hemihidrato en forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por un diagrama de polvo de rayos X que muestra los valores característicos d = 6, 81 Å, 5, 17 Å, 4, 92 Å, 4, 00 Å, 3, 92 Å y 3, 16 Å con una intensidad de más del 25% (registrado al utilizar un difractómetro de P STOE

STADI en modo de transmisión, equipado con un detector sensible a la localización (OED) y un ánodo de Cu como fuente de rayos X (radiación de CuKα, λ = 1, 54056 Å , 40 kV, 40 mA) ) .

4. Composición farmacéutica que contiene el ácido 4-[ (Z) -[[4-