Forma cristalina de posaconazol.

Forma cristalina IV de posaconazol

(a) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos 2-teta deaproximadamente 3,

2° ± 0,2°, 6,6° ± 0,2°, 10,9° ± 0,2°, 18,9° ± 0,2°, 18,4° ± 0,2° y 25,1° ± 0,2°, medidos conradiación de Cu-Kα1,2, y/o (b) que tiene un espectro infrarrojo de reflectancia total atenuada que comprende bandasde absorción con números de longitud de onda de aproximadamente 3647 cm-1 ± 2 cm-1, 3472 cm-1 ± 2 cm-1, 2867cm-1 ± 2 cm-1, 1687 cm-1 ± 2 cm-1, 1512 cm-1 ± 2 cm-1, 1230 cm-1 ± 2 cm-1, 1136 cm-1 ± 2 cm-1, 916 cm-1 ± 2 cm-1, 853cm-1 ± 2 cm-1, 819 cm-1 ± 2 cm-1 y 681 cm-1 ± 2 cm-1

Forma cristalina de posaconazol

La presente invención se refiere a la forma cristalina IV de posaconazol, así como a composiciones farmacéuticas que contienen a la misma como ingrediente farmacéutico activo. La composición farmacéutica se puede usar para tratar o prevenir infecciones por hongos. Además, se divulgan métodos de preparación de la forma cristalina IV de posaconazol.

Antecedentes de la invención El posaconazol (Número de Registro CAS 171228-49-2; Nombre CAS: 2, 5-anhidro-1, 3, 4-tridesoxi-2-C- (2, 4difluorofenil) -4- [[4 - [4- [4- [1- [ (1S, 2S) -1-etil-2-hidroxipropil]-1, 5-dihidro-5-oxo-4H-1, 2, 4-triazol-4-il]fenil]-1-piperazinil] fenoxi] metil]-1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -D-treo-pentitol) que está representado por la siguiente fórmula general (I)

es conocido como un agente contra los hongos. Se encuentra disponible como una suspensión oral (40 mg / ml) bajo la marca comercial NOXAFIL® de Schering Corporation, Kenilworth, NJ.

Los documentos WO95/17407 y WO 96/38443 divulgan el compuesto que tiene la fórmula general (I) y su uso en el tratamiento de infecciones por hongos.

Una composición farmacéutica que comprende posaconazol, al menos un tensoactivo no iónico y un diluyente, se divulga en el documento WO 02/80678, por ejemplo en la forma de una suspensión líquida. El documento WO 02/80678 también describe que para uso en su suspensión se microniza el posaconazol, por ejemplo por medio de microfluidización para obtener un tamaño específico de partícula en el rango desde aproximadamente 1000 nm (nanómetros) hasta aproximadamente 1800 nm para obtener una biodisponibilidad mejorada. La reducción del tamaño de partícula se lleva cabo durante la preparación del ingrediente activo posaconazol y/o durante la fabricación de la composición farmacéutica. Una solución sólida de posaconazol, que puede ser suministrada en la forma de un comprimido o cápsula, se divulga en la patente de los Estados Unidos No. 5.972.381. Otras composiciones farmacéuticas preparadas mezclando o granulando posaconazol con un tensoactivo no iónico y un diluyente que se pueden formular en cápsulas o comprimidos se divulgan en la patente de los Estados Unidos No.

5.834.472. Una forma tópica de posaconazol, por ejemplo, una loción, crema, ungüento, o "pulimento de esmalte de uñas" se describe en la patente de los Estados Unidos No. 4.957.730 (PENLAC® disponible en Dermik®) . Se describe una suspensión farmacéutica inyectable que contiene posaconazol que es estable cuando se la somete al final a esterilización con vapor en el documento WO 2005/117831.

Como se mencionó anteriormente, los documentos WO 95/17407 y WO 96/38443 divulgan el compuesto que tiene la fórmula general (I) . Sin embargo, durante el trámite de la solicitud de patente europea posteriormente presentada No. 98951994, 7, ahora la patente europea No. EP 1021 439 B1, el solicitante declaró que los métodos divulgados en estas publicaciones sólo conducen al compuesto de fórmula (I) como un sólido amorfo.

El polimorfismo es un fenómeno relacionado con la aparición de diferentes formas cristalinas para una molécula. Pueden existir diferentes formas cristalinas para la misma molécula con distintas estructuras cristalinas y distintas y variadas propiedades físicas tales como punto de fusión, espectro de XRPD, espectro de IR y perfil de solubilidad. Estos polimorfos son, por lo tanto distintas formas sólidas que comparten la fórmula molecular del compuesto a partir del cual se elaboran los cristales, sin embargo, pueden tener distintas propiedades físicas ventajosas que pueden tener un efecto directo sobre la capacidad para procesar y/o fabricar el producto farmacéutico, tales como la capacidad de fluir, así como propiedades físicas tales como las propiedades de solubilidad, estabilidad y disolución que pueden tener un efecto directo sobre la estabilidad, disolución y biodisponibilidad del producto farmacéutico. Tres formas polimórficas de posaconazol designadas como las formas I, II y III se describen y caracterizan en el documento WO 99/18097 (US-B-6.713.481, US-B-6.958.337) . Se encontró que las formas cristalinas II y III son inestables bajo las condiciones investigadas, de modo que se consideró que la forma cristalina I es útil en el desarrollo de un producto farmacéutico.

Sigue existiendo la necesidad de formas polimórficas alternativas de posaconazol que sean más estables que la forma I cuando se usen en una composición farmacéutica y/o que tengan propiedades que las hagan adecuadas para preparación y manejo a granel. Adicionalmente, existe la necesidad de formas polimórficas alternativas que permitan un mejor procesamiento farmacéutico tal como la preparación de composiciones farmacéuticas a escala comercial, en particular sin la necesidad de aplicar métodos largos para reducir su tamaño de partícula. Finalmente, sería deseable proporcionar formas polimórficas alternativas de posaconazol que muestren propiedades mejoradas de disolución y una mayor biodisponibilidad.

Resumen de la invención En una realización, la presente invención se refiere a la forma cristalina IV de posaconazol.

La forma cristalina IV de posaconazol puede ser descrita por medio de un patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo que comprende picos en ángulos 2-theta de aproximadamente 3, 2º, 6, 6º, 10, 9º, 16, 9º, 18, 4º y 25, 1º. La precisión típica de los valores 2-theta está en el rango de ± aproximadamente 0, 2º.

Alternativamente, la forma cristalina IV de posaconazol se puede caracterizar por medio de un espectro infrarrojo de reflectancia total atenuada que comprende bandas de absorción en números de onda de alrededor de 3647 cm -1, 3472 cm-1, 2867 cm-1, 1687 cm-1, 1512 cm-1, 1230 cm-1, 1136 cm-1, 916 cm-1, 853 cm-1, 819 cm-1 y 681 cm-1. La precisión típica de los valores de número de onda está en el intervalo de ± aproximadamente 2 cm-1.

Otro método para describir la forma cristalina IV es por medio de calorimetría diferencial de barrido. Una curva típica de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina IV se puede obtener una velocidad de calentamiento de 10º C/min (10º K/min) y una perdida de masa aproximadamente de 2 a 3% en el análisis TGA (recipiente abierto) . Termogramas típicos de la forma IV de posaconazol se muestra en la Figura 3. Se puede observar que la curva de DSC de la forma IV muestra una deshidratación endotérmica significativa aproximadamente entre 25º C y aproximadamente 105º C con una posterior conversión exotérmica aproximadamente a 116º C (Tinicial a aproximadamente 113º C) seguido por un pico a aproximadamente 120º C (Tinicial a aproximadamente 117º C) y fusión a aproximadamente 171 º C con un Tinicial a aproximadamente 168º C (10º C/minuto, platillo abierto) .

La forma cristalina IV de posaconazol contiene típicamente 0 a 1, 5 moles de agua por mol de posaconazol.

En una realización específica, la forma cristalina IV de posaconazol tiene un área superficial específica de aproximadamente 10 - 25 m2/g ± 0, 5 m2/g.͒

En otra realización específica, la forma cristalina IV de posaconazol tiene un tamaño promedio de partícula de aproximadamente 0, 1 - 0, 2 μm ± 0, 05 μm (micrómetros) .

La forma cristalina IV de posaconazol puede prepararse por medio de un procedimiento que comprende las etapas de:

(a) proporcionar una suspensión o dispersión de:

(i) posaconazol, en la que se selecciona el posaconazol a partir de la forma cristalina III de posaconazol o de posaconazol amorfo o una mezcla de los mismos; y

(ii) agua o una mezcla de agua y metanol; y

(b) permitir que el posaconazol se transforme en una forma cristalina IV a una temperatura de no más de 60º C.

Si se desea, se pueden emplear cristales de siembra de la forma cristalina IV de posaconazol en este proceso.

Alternativamente se puede preparar la forma cristalina IV de posaconazol por medio de un proceso que comprende las etapas de:

(a) proporcionar una suspensión o dispersión de:

(i) posaconazol, en la que el posaconazol se selecciona a partir de la forma cristalina I o II de posaconazol o una mezcla de las mismas;

(ii) agua o una mezcla de agua y metanol; y

(iii) cristales de siembra de la forma cristalina IV de posaconazol, y (b) permitir que el posaconazol se transforme en una forma cristalina IV a una temperatura de no más de 60º C.

En la presente invención, los términos "suspensión" y "dispersión" pretenden cubrir todos los tipos de mezclas de partículas sólidas y líquidos.

Una realización adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica... [Seguir leyendo]

1. Forma cristalina IV de posaconazol

(a) que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos 2-teta de aproximadamente 3, 2° ± 0, 2°, 6, 6° ± 0, 2°, 10, 9° ± 0, 2°, 18, 9° ± 0, 2°, 18, 4° ± 0, 2° y 25, 1° ± 0, 2°, medidos con radiación de Cu-Ka1, 2, y/o (b) que tiene un espectro infrarrojo de reflectancia total atenuada que comprende bandas de absorción con números de longitud de onda de aproximadamente 3647 cm-1 ± 2 cm-1, 3472 cm-1 ± 2 cm-1, 2867 cm-1 ± 2 cm-1, 1687 cm-1 ± 2 cm-1, 1512 cm-1 ± 2 cm-1, 1230 cm-1 ± 2 cm-1, 1136 cm-1 ± 2 cm-1, 916 cm-1 ± 2 cm-1, 853 cm-1 ± 2 cm-1, 819 cm-1 ± 2 cm-1 y 681 cm-1 ± 2 cm-1.

2. Forma cristalina IV de posaconazol como la reivindicada en la reivindicación 1 que contiene de 0 a 1, 5 moles de agua por mol de posaconazol.

3. Un proceso para la preparación de la forma cristalina IV de posaconazol de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, comprendiendo el proceso las etapas de:

(a) proporcionar una suspensión o dispersión de:

(i) posaconazol, en la que se selecciona el posaconazol a partir de la forma cristalina III de posaconazol o de posaconazol amorfo o una mezcla de los mismos; y

(ii) agua o una mezcla de agua y metanol; y

(b) permitir que el posaconazol se transforme en una forma cristalina IV a una temperatura de no más de 60º C.

4. Un proceso para la preparación de la forma cristalina IV de posaconazol de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, comprendiendo el proceso las etapas de:

(a) proporcionar una suspensión o dispersión de:

(i) posaconazol, en la que el posaconazol se selecciona a partir de la forma cristalina I o II de posaconazol o una mezcla de las mismas;

(ii) agua o una mezcla de agua y metanol; y

(iii) cristales de siembra de la forma cristalina IV de posaconazol, y

(b) permitir que el posaconazol se transforme en una forma cristalina IV a una temperatura de no más de 60º C.

5. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina IV de posaconazol como la definida en la reivindicación 1 o 2 y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la composición farmacéutica está en la forma de una suspensión o dispersión acuosa.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende además un tensoactivo no iónico y opcionalmente al menos un agente espesante.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 para uso en el tratamiento o la prevención de una infección provocada por hongos.

9. La forma cristalina IV de posaconazol de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para uso como un medicamento.

10. La forma cristalina IV de posaconazol de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para uso en el tratamiento o la prevención de una infección provocada por hongos.

11. El uso de la forma cristalina IV de posaconazol de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección provocada por hongos.