Fenetilsulfonas sustituidas y método de reducir niveles de TNF-alfa.

Un isómero óptico, o una mezcla racémica de isómeros ópticos, de una sulfona seleccionada del grupo que consiste en:

(a) un compuesto de la fórmula:

en la cual

el átomo de carbono señalado con * constituye un centro de quiralidad;

Y es C≥O, CH2, CO2 o CH2C≥O;

cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi o -NR8R9; o dos cualesquiera de R1, R2, R3 y R4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de fenileno representado, son naftilideno;

cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono;

R7 es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o NR8’R9’

cada uno de R8 y R9, tomado independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo

o bencilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -SO2R10 o –NHCOR10, o R8 y R9, tomados juntos, son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -H2CH2X12CH2CH2-, en la que X1 es -O-, -S- o -NH-; y

cada uno de R8’ y R9’, tomado independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo

o bencilo, o uno de R8’ y R9’ es hidrógeno y el otro es -COR10’ o -SO2R10’ o –NHCOR10’, o R8’ y R9’, tomados juntos, son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH2CH2X2CH2CH2-, en la que X2 es -O-, -S- o -NH-.

R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o fenilo; y R10’ es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o fenilo; y

(b) las sales de adición de ácido de dichos compuestos que contienen un átomo de nitrógeno susceptible de protonación.

Fenetilsulfonassustituidas y método de reducir niveles de TNFα

La presente invención se refiere a fenetilsulfonas sustituidas, sustituidas en α respecto al grupo fenilo con un grupo 1-oxoisoindolina, al método para reducir los niveles del factor de necrosis tumoral α y al tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias en un mamífero por administración de dichos compuestos y a composiciones farmacéuticas de dichos derivados.

Antecedentes de la invención El factor de necrosis tumoral α, o TNFα, es una citoquina que es liberada principalmente por fagocitos mononucleares en respuesta a varios inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o seres humanos, provoca inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas en fase aguda similares a las observadas durante infecciones agudas y estados de choque. Por consiguiente, la producción excesiva o no regulada de TNFα ha sido implicada en diversos estados morbosos. Estos incluyen endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico {Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990) }; artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, IBD, caquexia {Dezube et al., Lancet, 335 (8690) , 662 (1990) } y síndrome de dificultad respiratoria del adulto (abreviadamente en lo sucesivo ARDS, por la expresión ingelsa Adult Respirator y Distress Syndrome) en el que se detectó una concentración de TNFα superior a 12.000 pg/mL en aspirados pulmonares de pacientes con dicho ARDS {Millar et al. Lancet 2 (8665) , 712-714 (1989) }. La infusión sistémica del TNFα recombinante también dio como resultado cambios observados típicamente en pacientes con ARDS {Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124 (12) , 1400-1405 (1989) }.

El TNFα parece estar implicado en enfermedades de resorción ósea, incluyendo artritis. Cuando se activan los leucocitos producen resorción ósea, una actividad para la que los datos sugieren que contribuye el TNFα {Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson et al., Endocrinology 124 (3) , 1424-1427 (1989) }. También se ha demostrado que el TNFα estimula la resorción ósea e inhibe la formación ósea in vitro e in vivo mediante la estimulación de la formación de osteoblastos y la activación combinada con la inhibición de la función de los osteoblastos. Aunque el TNFα puede estar implicado en muchas enfermedades con resorción ósea, incluyendo artritis, una relación más convincente con la enfermedad es la asociación entre la producción de TNFα por tejidos tumorales u hospedantes y la hipercalcemia asociada con malignidad {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.) , $3-10 (1990) }. En la reacción injerto frente a hospedante, el aumento de los niveles de TNFα en el suero se ha asociado con complicaciones importantes después de trasplantes de médula ósea alogénicos agudos {Holler et al., Blood, 75 (4) , 1011-1016 (1990) }.

La malaria cerebralesun síndrome neurológicohiperagudoletal asociadoa altos niveles de TNFα ensangre y esla complicación más grave que se presenta en los enfermos de malaria. Los niveles de TNFα en suero están relacionados directamente con la gravedad de la enfermedad y con el pronósticoen pacientes con ataquesagudos de malaria {Grau et al., N. Engl. J. Med. 320 (24) , 1526-1591 (1989) }.

Se sabe que la angiogénesis inducida por macrófagos es mediada por TNFα. Leibovich et al., {Nature, 329, 630-632 (1987) }mostraron que el TNFα induce in vivo la formación de vasos sanguíneos capilares en la córnea de ratas y el desarrollo demembranas corioalantoideas enpollitosa dosismuy bajas ysugiere que el TNFα es un candidato para inducir angiogénesis en inflamaciones, reparación de heridas y crecimiento de tumores. La producción de TNFα se ha asociado también con estados cancerígenos, particularmente tumores inducidos {Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343 y Koch, Progress in Medicinal Chemistr y , 22, 166-242 (1985) }.

El TNFα desempeña también un papel en el campo de las enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas. La deposición de partículas de sílice conduce a la silicosis, una enfermedad de insuficiencia respiratoria progresiva provocada por una reacción fibrósica. El anticuerpo para TNFα bloqueaba completamente la fibrosis pulmonar inducida por sílice en ratones {Pignet et al., Nature, 344:245-247 (1990) }. Se han encontrado altos niveles de producción de TNFα (en el suero y en macrófagos aislados) en modelos animales con fibrosis inducida por sílice y amianto {Bissonnette et al., Inflamation 13 (3) , 329-339 (1989) }. También se ha encontrado que macrófagos alveolares de pacientes con sarcoidosis pulmonar liberan espontáneamente cantidades masivas de TNFα en comparación con losmacrófagos de donantes normales {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115 (1) 36-42 (1990) }.

El TNFα está también implicado en la respuesta inflamatoria que sigue a una reperfusión, denominada lesión por reperfusión, y es la causa principal de la lesión tisular después de pérdida de flujo sanguíneo {Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990) }. El TNFα también altera las propiedades de las células endoteliales y posee diversas propiedades pro-coagulantes, tal como la producción de un aumento en la actividad pro-coagulante del factor tisular y la supresión de la vía de la proteína C anticoagulante, así como la sub-regulación de la expresión de trombomodulina {Sherr y et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988) }. El TNFα presenta actividades pro-inflamatorias que junto con su producción temprana (durante la etapa inicial de un proceso inflamatorio) lo convierte en un probable mediador de la lesión tisular en diversos trastornos importantes incluyendo, aunque sin limitación, infarto de miocardio, ictus y choque circulatorio. De importancia específica puede ser la expresión inducida por TNFα de moléculas de adhesión, tal como la molécula de adhesión intercelular (ICAM) o la molécula de adhesión de leucocitos endoteliales (ELAM) en células endoteliales {Munro et al., Am. J. Path. 135 (1) , 121-132 (1989) }.

El bloqueo de TNFα con anticuerpos anti- TNFα monoclonales ha demostrado que es beneficioso en artritis reumatoide {Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17 (2) , 141-145} y en la enfermedad de Crohn {von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109 (1) 129-135}.

Además, se sabe que el TNFα es un potente activador de la replicación de retrovirus incluyendo la activación de VIH-1 {Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989) ; Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990) ; Monto et al., Blood 79, 2670 (1990) ; Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989) ; Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992) }. El SIDA es el resultado de la infección de los linfocitos T por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . Hansido identificados almenos tres tipos o cepasdel VIH; esdecir VIH-1, VIH-2 y VIH-3. Como consecuencia de la infección por VIH, se deteriora la inmunidad mediada por linfocitos T y los individuos infectados manifiestan graves infecciones oportunistas y/o neoplasmas inusuales. La entrada del VIH en los linfocitos T requiere la activación de los linfocitos T. Otros virus, tales como VIH-1, VIH-2, infectan los linfocitos T después de su activación y dicha expresión y/o replicación de la proteína del virus está mediada o mantenida por dicha activación de los linfocitos T. Una vez que los linfocitos T activados están infectados con VIH, los linfocitos T deben continuar siendo mantenidos en estado activado para permitir la expresión de los genes del VIH y/o la replicación del VIH. Las citoquinas, específicamente el TNFα, están implicadas en la expresión de las proteínas del VIH mediada por linfocitos T o en la replicación del virus desempeñando un papel en el mantenimiento de la activación de los linfocitos T. Por consiguiente, la interferencia de la actividad de las citoquinas, tal como evitando o inhibiendo la producción de citoquinas, principalmente el TNFα en un individuo infectado con VIH ayuda a limitar el mantenimiento de los linfocitos T provocado por la infección por VIH.

Monocitos, macrófagos y células relacionadas, tales como células de Kupffer y neurogliocitos, han sido también implicados en el mantenimiento de la infección por VIH. Estas células, como los linfocitos T, son dianas para la replicación viral y el nivel de replicación viral depende del estado de activación de las células {Rosenberget al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989) }. Se ha demostrado que las citoquinas, tales como el TNFα, activan... [Seguir leyendo]

1. Un isómero óptico, o una mezcla racémica de isómeros ópticos, de una sulfona seleccionada del grupo que consiste en:

(a) un compuesto de la fórmula:

en la cual el átomo de carbono señalado con * constituye un centro de quiralidad; Y es C=O, CH2, CO2 o CH2C=O; cada uno de R1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de

carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi o -NR8R9; o dos cualesquiera de R1, R2, R3 y R4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de fenileno representado, son naftilideno; cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono;

R7 es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o NR8’R9’; cada uno de R8 y R9, tomado independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo

o bencilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -SO2R10 o –NHCOR10, o R8 y R9, tomados juntos, son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -H2CH2X12CH2CH2-, en la que X1 es -O-, -S- o -NH-; y

cada uno de R8’ y R9’, tomado independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo

o bencilo, o uno de R8’ y R9’ es hidrógeno y el otro es -COR10’ o -SO2R10’ o –NHCOR10’, o R8’ y R9’, tomados juntos, son tetrametileno, pentametileno, hexametileno o -CH2CH2X2CH2CH2-, en la que X2 es -O-, -S- o -NH-.

R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o fenilo; y R10’ es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o fenilo; y

(b) las sales de adición de ácido de dichos compuestos que contienen un átomo de nitrógeno susceptible de protonación.

2. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1, en la que en dicho compuesto, Y es C=O.

3. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1, en la que en dicho compuesto, Y es CH2.

4. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1, en la que en dicho compuesto, cada uno de R 1, R2, R3 y R4, independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, nitro, ciano, hidroxi o -NR8R9 en el que cada uno de R8 y R9, tomado independientemente del otro, es hidrógeno o metilo, o uno de R8’ y R9’ es hidrógeno y el otro es -COCH3.

5. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1, en la que en dicho compuesto, uno de R1, R2, R3 y R4 es -NH2 y el resto de R1, R2, R3 y R4 es -NH2 y el resto de R1, R2, R3 y R4 es hidrógeno; o

en la que en dicho compuesto, uno de R1, R2, R3 y R4 es -NHCOCH3 y el resto de R1, R2, R3 y R4 es hidrógeno; o en la que en dicho compuesto, uno de R1, R2, R3 y R4 es metilo y el resto de R1, R2, R3 y R4 es hidrógeno; o en la que en dicho compuesto, uno de R1, R2, R3 y R4 es flúor y el resto de R1, R2, R3 y R4 es hidrógeno.

6. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1, en la que en dicho compuesto, cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi o ciclohexoxi; o

en la que en dicho compuesto, R5 esmetoxi y R6 es etoxi.

7. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1, en la que en dicho compuesto, R7 es hidroxi, metilo, etilo, fenilo, bencilo o NR8’R9’, en el que cada uno de R8’ y R9’, tomado independientemente del otro, es hidrógeno o metilo; o

en la que en dicho compuesto, R7 es metilo, etilo, fenilo, bencilo o NR8’R9’, en el que cada uno de R8’ y R9’, tomado independientemente del otro, es hidrógeno o metilo; o en la que en dicho compuesto, R7 es metilo; o en la que en dicho compuesto, R7 es NR8’R9’, en el que cada uno de R8’ y R9’, tomado independientemente del otro, es hidrógeno o metilo.

8. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, que es 2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil]isoindolin-1-ona, 2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (N, N-dimetil-aminosulfonil) etil]isoindolin-1-ona, 2-[1- (3-etoxi4-metoxifenil) -2-metil-sulfoniletil]isoindolina-1, 3-diona, 2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metil-sulfoniletil]-5nitroisoindolina-1, 3-diona, 2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil]-4-nitroisoindolina-1, 3-diona, 2-[1- (3-etoxi-4metoxifenil) -2-metilsulfoniletil]-4-aminoisoindolina-1, 3-diona, 2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil]-5metilisoindolina-1, 3-diona, 2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil]-5-acetamidoisoindolina-1, 3-diona, 2-[1- (3etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil]-4-dimetilaminoisoindolina-1, 3-diona, 2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2metilsulfoniletil]-5-dimetilaminoisoindolina-1, 3-diona, 2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2metilsulfoniletil]benzo[e]isoindolina-1, 3-diona o 2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil]-4-metoxiisoindolina-1, 3diona.

9. Una sulfona de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil]-4acetamido-isoindolina-1, 3-diona o uno de sus isómeros ópticos.

10. Una sulfona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, infecciosa, inmunológica o maligna.

11. Una sulfona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en el tratamiento de choque septicémico, septicemia, choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome septicémico, lesión posterior a una reperfusión isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad fibrósica, caquexia, rechazo de injertos, cáncer, enfermedad autoinmunitaria, infecciones oportunistas en el SIDA, artritis reumatoide, espondiloartritis anquilosante, artrosis, otros estados atríticos, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en la lepra, lesiones por radiación o lesión alveolar hiperóxica.

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de una sulfona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en combinación con un vehículo diluyente o excipiente.