Procedimiento de fabricación de derivados de ácido neuramínico.

Un procedimiento de fabricación de un compuesto representado por la fórmula (7):



en la que R3 representa un grupo alquilo C1-C6, y R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo dehidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, o R4 y R5 forman juntos un grupo tetrametileno, un grupopentametileno o un grupo oxo, que comprende:

hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (4):

en la que R3 representa un grupo alquilo C1-C6 , con un compuesto representado por la fórmula (5):

en la que R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o ungrupo fenilo, o R4 y R5 forman juntos un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno o un grupo oxo, y R6representa un grupo alquilo C1-C6, o con un compuesto representado por la fórmula (6):

en la que R4 y R5 15 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o ungrupo fenilo, o R4 y R5 forman juntos un grupo tetrametileno o un grupo pentametileno, con la excepción de queR4 y R5 del compuesto (7) no forman juntos un grupo oxo cuando se usa el compuesto (6).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2008/057557.

Solicitante: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 3-5-1, NIHONBASHI HONCHO CHUO-KU TOKYO 103-8426 JAPON.

Inventor/es: MURAKAMI, MASAYUKI, YAMAOKA, MAKOTO, UMEO,Kazuhiro, NAKAMURA,YOSHITAKA, WAKAYAMA,MASAKAZU.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/351 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados con otro ciclo.
  • C07C41/00 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › Preparación de éteres; Preparación de compuestos que tienen grupos, grupos o grupos.
  • C07C41/60 C07C […] › C07C 41/00 Preparación de éteres; Preparación de compuestos que tienen grupos, grupos o grupos. › Preparación de compuestos que tienen grupos o grupos.
  • C07D309/28 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 309/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo, no condensados con otros ciclos. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D407/06 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifático.
  • C07D498/04 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.

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Procedimiento de fabricación de derivados de ácido neuramínico.

Fragmento de la descripción:

Procedimiento de fabricación de derivados de ácido neuramínico

Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de derivados de ácido neuramínico que tienen actividad inhibidora de la neuraminidasa, y a productos intermedios sintéticos de los derivados de ácido neuramínico y procedimientos para su fabricación. Además, la presente invención se refiere a derivados de ácido neuramínico que tienen una alta pureza.

Antecedentes de la técnica Es conocido que un compuesto representado por la fórmula (I) :

[en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C19 y R2 representa un grupo alquilo C1-C4], o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, tiene una excelente actividad inhibidora de la neuraminidasa y que, por tanto, es útil como fármaco para el tratamiento o la prevención de la gripe (Documento de patente 1 o 2) .

Es conocido que una sal de ácido trifluoroacético de un compuesto representado por la fórmula (III) :

tiene una excelente actividad inhibidora de la neuraminidasa y que, por tanto, es útil como fármaco para el tratamiento o la prevención de la gripe (Documento no de patente 1 ó 2) .

El Procedimiento W es conocido como un procedimiento de fabricación de un compuesto representado por la fórmula (Ia) , que está incluido en un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, [de aquí en adelante, también denominado "compuesto (Ia) ", debiéndose aplicar lo mismo a otras fórmulas] (Documento de patente 1) . En el Procedimiento W, n-Hep representa un grupo 1-heptilo.

El Procedimiento X es conocido como un procedimiento de fabricación del compuesto (Ib) , que está incluido en un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo (Documento de patente 2) . El Compuesto (IVk) es un producto intermedio sintético del Procedimiento W. En el Procedimiento X, n-Hep representa un grupo 1-heptilo.

El Procedimiento Y es conocido como un procedimiento de fabricación del compuesto (IIIa) , que es una sal de ácido trifluoroacético del compuesto (III) (Documento no de patente 1) . Los procedimientos que parten del compuesto (IVc) para obtener el compuesto (IVe) y del compuesto (IVf) para obtener el compuesto (IVh) del Procedimiento Y son iguales a los del Procedimiento W.

El Procedimiento de Z es conocido como un procedimiento de fabricación del compuesto (IIIa) , que es una sal de ácido trifluoroacético del compuesto (III) (Documento no de patente 2) . En el Procedimiento de Z, el procedimiento que parte del compuesto (IVf) para obtener el compuesto (IVh) es el mismo que en el Procedimiento W, y el procedimiento que parte del compuesto (IVh) para obtener el compuesto (IIIa) es el mismo que en el Procedimiento Y.

Desde el punto de vista de la producción industrial, el Procedimiento W, el Procedimiento de Y o el Procedimiento Z anteriormente mencionados se podrían mejorar en puntos tales como los siguientes:

[Procedimiento W]

(1) el rendimiento total es bajo, ya que se incluye un procedimiento con un bajo rendimiento [rendimiento total del compuesto (Ia) : 0, 2%];

(2) se produce la N-metilación de un grupo acetamida como una reacción secundaria de la reacción de metilación de una grupo hidroxi [procedimiento de producción del compuesto (IVb) ];

(3) se incluye una reacción enzimática ineficiente [procedimiento de producción del compuesto (IVd) ];

(4) se incluye una reacción de azidación peligrosa a alta temperatura [procedimiento de producción del compuesto (IVg) ]; o (5) en la reacción de acilación, (a) es necesaria la protección de un grupo carboxilo, (b) se genera un producto 2, 3-diacilado como subproducto y (c) es necesaria la purificación por cromatografía en columna de gel de sílice para eliminar el ácido octanoico derivado del reactivo [procedimiento de producción del compuesto (IVk) ];

[Procedimiento Y]

(1) el rendimiento total es bajo, ya que se incluye un procedimiento con un bajo rendimiento [rendimiento del compuesto (Va) : 34%, rendimiento total partiendo del compuesto (Va) para obtener el compuesto (IIIa) : del 10 al 23%, lo que resulta en del 3 al 8%];

(2) se incluye una reacción enzimática ineficiente [procedimiento de producción del compuesto (IVd) ]; o

(3) se incluye una reacción de azidación peligrosa a alta temperatura [procedimiento de producción del compuesto (IVg) ];

[Procedimiento Z]

(1) el rendimiento total es bajo, ya que se incluye un procedimiento con un bajo rendimiento [rendimiento del compuesto (VIa) : 35%, rendimiento total partiendo del compuesto (Vla) para obtener el compuesto (Illa) : del 1 al 33%, lo que resulta en del 0, 4 al 12%];

(2) se usa un grupo protector de sililo caro;

(3) se produce la N-metilación de un grupo acetamida como una reacción secundaria de la reacción de metilación de una grupo hidroxi [procedimiento de producción del compuesto (IVb) ]; o

(4) se incluye una reacción de azidación peligrosa a alta temperatura [procedimiento de producción del compuesto (IVg) ].

[Documento de patente 1] patente estadounidense n.º 6340702 (correspondiente a la patente japonesa Nº 3209946) . [Documento de patente 2] patente estadounidense n.º 6844363 (correspondiente a la solicitud de patente japonesa Nº 2002-012590) . [Documento no de patente 1] T. Honda et al., Bioorganic Medicinal Chemistr y Letters, 2002, p. 1921-1924. [Documento no de patente 2] T. Honda et al., Bioorganic Medicinal Chemistr y Letters, 2002, p. 1925-1928.

Como resultado de la realización de estudios exhaustivos sobre procedimientos de fabricación de derivados de ácido neuramínico, los inventores de la presente invención han encontrado un nuevo procedimiento de fabricación de derivados de ácido neuramínico a través de nuevos productos intermedios sintéticos de la presente invención que es superior a los procedimientos de fabricación ampliamente conocidos desde una perspectiva industrial, y han descubierto que es posible obtener derivados de ácido neuramínico de alta pureza con un alto rendimiento mediante el procedimiento de fabricación. La presente invención se ha completado en base a los descubrimientos anteriormente mencionados.

Resumen de la invención La presente invención proporciona un procedimiento de fabricación de derivados de ácido neuramínico que tienen actividad inhibidora de la neuraminidasa, y productos intermedios sintéticos de los derivados de ácido neuramínico y procedimientos para su fabricación. Además, la presente invención proporciona derivados de ácido neuramínico que tienen una alta pureza.

La presente invención proporciona un procedimiento de fabricación de un derivado de ácido neuramínico mostrado mediante el siguiente Procedimiento A:

En el Procedimiento A anteriormente mencionado, R1 representa un grupo alquilo C1-C19, R2 representa un grupo alquilo C1-C4, R3, R6 y R7 representan, independientemente entre sí, un grupo alquilo C1-C6, R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, o R4 y R5 forman 5 juntos un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno o un grupo oxo, a excepción de que R4 y R5 del compuesto (6) no forman un grupo oxo. En la presente memoria, Ac representa un grupo acetilo, Boc representa un grupo tercbutoxicarbonilo y Ph representa un grupo fenilo. Lo mismo se aplica para estos tres grupos de aquí en adelante.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona:

[1] un procedimiento de fabricación de un compuesto representado por la fórmula (7) :

en la que R3 representa un grupo alquilo C1-C6, y R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, o R4 y R5 forman juntos un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno o un grupo oxo, que comprende:

hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (4) :

en la que R3 representa un grupo alquilo C1-C6 , con un compuesto representado por la fórmula (5) :

en la que R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un 10 grupo fenilo, o R4 y R5 forman juntos un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno o un grupo oxo, y R6 representa un grupo alquilo C1-C6, o con un compuesto representado por la fórmula (6) :

en la que R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, o R4 y R5 forman juntos un grupo tetrametileno o un grupo pentametileno, con la excepción de que 15 R4 y R5 del compuesto... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento de fabricación de un compuesto representado por la fórmula (7) :

en la que R3 representa un grupo alquilo C1-C6, y R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de 5 hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, o R4 y R5 forman juntos un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno o un grupo oxo, que comprende:

hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (4) :

en la que R3 representa un grupo alquilo C1-C6 , con un compuesto representado por la fórmula (5) :

en la que R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, o R4 y R5 forman juntos un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno o un grupo oxo, y R6 representa un grupo alquilo C1-C6, o con un compuesto representado por la fórmula (6) :

en la que R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, o R4 y R5 forman juntos un grupo tetrametileno o un grupo pentametileno, con la excepción de que R4 y R5 del compuesto (7) no forman juntos un grupo oxo cuando se usa el compuesto (6) .

2. El procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se fabrica un compuesto representado por la fórmula (7) haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (4) con un compuesto representado por la fórmula (5) y R3 es un grupo metilo, R4 y R5 forman juntos un grupo oxo, y el compuesto representado por la fórmula (5) es carbonato de dimetilo.

3. Un compuesto representado por la fórmula (7) :

en la que R3 representa un grupo alquilo C1-C6, R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, o R4 y R5 forman juntos un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno o un grupo oxo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R3 es un grupo metilo, y R4 y R5 forman juntos un grupo oxo.

5. Un procedimiento de fabricación de un compuesto representado por la fórmula (Ib) :

en la que Ac representa un grupo acetilo y Me representa un grupo metilo, y el compuesto representado por la formula (Ib) puede incluir un compuesto representado por la fórmula (llb) :

en la que en la fórmula (IIIb) , Ac y Me tienen los mismos significados que en la fórmula (Ib) , o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, que comprende: al menos un procedimiento de fabricación de acuerdo con la reivindicación 2 para producir un compuesto representado por la fórmula (7) :

en la que R3 es un grupo metilo, y R4 y R5 forman juntos un grupo oxo;

hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (7) con un compuesto representado por la fórmula (R2O) 2SO2, en la que R2 es un grupo metilo, en presencia de una base, para producir un compuesto representado por la fórmula (8) :

hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (8) con trimetilsililazida en presencia de un ácido de Lewis para producir un compuesto representado por la fórmula (9) :

tratar el compuesto representado por la fórmula (9) con trifenilfosfina y tratar el compuesto así obtenido con una base y agua para producir un compuesto representado por la fórmula (10) :

hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (10) con un compuesto representado por la fórmula (11) :

para producir un compuesto representado por la fórmula (12) :

hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (12) con agua para producir un compuesto representado 10 por la fórmula (13) :

y hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (13) con un compuesto representado por la fórmula (14) :

R1C (OR7) 3 (14)

en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C19 y R7 representa un grupo alquilo C1-C6, en presencia de ácido para producir el compuesto representado por la fórmula (Ib) , que puede incluir el compuesto representado por la fórmula (IIb) .

6. Un procedimiento de fabricación de un compuesto representado por la fórmula (Ib) :

en la que Ac representa un grupo acetilo, Me representa un grupo metilo, y el compuesto representado por la formula (Ib) puede incluir un compuesto representado por la fórmula (llb) :

en la que en la fórmula (IIb) , Ac y Me tienen los mismos significados que en la fórmula (Ib) , o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, que se realiza a través de al menos un compuesto representado por la fórmula (7) :

en la que R3 es un grupo metilo, y R4 y R5 forman juntos un grupo oxo, de acuerdo con la reivindicación 4, haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (7) con un compuesto representado por la fórmula (R2O) 2SO2, en la que R2 es un grupo metilo, en presencia de una base, para producir un compuesto representado por la fórmula (8) :

hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (8) con trimetilsililazida en presencia de un ácido de Lewis para producir un compuesto representado por la fórmula (9) :

tratar el compuesto representado por la fórmula (9) con trifenilfosfina, y tratar el compuesto así obtenido con una base y agua para producir un compuesto representado por la fórmula (10) :

hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (10) con un compuesto representado por la fórmula (11) :

para producir un compuesto representado por la fórmula (12) :

hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (12) con agua para producir un compuesto representado por la fórmula (13) :

y 10 hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (13) con un compuesto representado por la fórmula (14) :

R1C (OR7) 3 (14)

en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C19 y R7 representa un grupo alquilo C1-C6 en presencia de ácido para producir el compuesto representado por la fórmula (Ib) , que puede incluir el compuesto representado por la fórmula (IIb) .


 

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