Estudios de imagen de células beta pancreáticas dirigidos basados en un mecanismo.

Una composición para estudios de imagen de un páncreas que comprende ácido dietilentriaminpentaacéticonateglinida,

ácido dietilentriaminpentaacético-glipizida, ácido dietilentriaminpentaacético-gliburida o ácido

dietilentriaminpentaacético-glimepirida y un quelato de ion metálico, en el que el ion metálico se selecciona entre:un emisor beta;

un emisor gamma; y

Tc-99m, Cu-60-64, Ga-67,68, Gd, Ho-166 o Re-187,188.

Estudios de imagen de células beta pancreáticas dirigidos basados en un mecanismo Antecedentes de la invención [0001] En Estados Unidos, aproximadamente 16 millones de personas (6% de la población) padecen diabetes mellitus. Cada año se diagnostican aproximadamente 800.000 casos nuevos y otros 6 millones de personas no saben que tienen la enfermedad. La diabetes mellitus causa la muerte de aproximadamente 193.000 ciudadanos estadounidenses al año, y es la séptima causa de mortalidad en general y la sexta causa de mortalidad por enfermedad. Existe un aumento constante en el número de niños que desarrollan diabetes tipo 2. En Canadá, más de 2, 2 millones de personas (7% de la población) tienen diabetes mellitus, y la enfermedad contribuye a más de 25.000 muertes al año.

El adenocarcinoma pancreático es la quinta causa más común de muerte por cáncer en los Estados Unidos. En los EE.UU., casi 45.000 personas resultan afectadas por cáncer de páncreas cada año. El cáncer aparece con la mayor frecuencia en la cabeza del páncreas y a menudo conduce a obstrucción biliar con una presentación clínica de ictericia indolora. La tasa de supervivencia a 5 años para pacientes resecables es del 10% aproximadamente con una supervivencia media de 12 a 18 meses. Los pacientes no resecables viven aproximadamente 6 meses. Las dos enfermedades están asociadas con la función pancreática. Además, el riesgo de cáncer de páncreas se incrementa en personas con diabetes de tipo 2.

En el páncreas, los islotes de Langerhans están compuestos por cuatro tipos de células, cada uno de los cuales sintetiza y secreta una hormona polipeptídica distinta: insulina en la célula beta (60%) , glucagón en la célula alfa (25%) , somatostatina en la célula D (10%) y polipéptido pancreático en la célula F (5%) . Las células beta constituyen el tipo principal de células del páncreas. Determinados nutrientes y factores de crecimiento pueden estimular el crecimiento de células beta pancreáticas. Sin embargo, las vías de señalización mitógenas apropiadas en las células beta están relativamente sin definir. Esta incapacidad de definir estas importantes vías de señalización se debe al menos en parte a la falta de tecnologías eficaces de estudios de imagen.

El estado actual de los estudios de imagen en enfermedades del páncreas ha sido revisado recientemente por Kalra y col. Journal of Computer Assisted Topography 26:661-675. Entre las tecnologías revisadas se incluyen las exploraciones por TC, RM, ecografía endoscópica y PET. Heindel y col. (1975) describen quelatos de 99mTc como potenciales agentes radiofarmacéuticos de estudios de imagen.

Resumen [0005] La presente descripción aborda al menos en parte algunas deficiencias de la técnica anterior al proporcionar nuevos conjugados antidiabéticos de DTPA útiles para estudios de imagen de la función de las células beta. A través de la unión de conjugados radiomarcados, como conjugados antidiabéticos de 99mTc-DTPA, por ejemplo, a receptores beta pancreáticos, detectables por gammagrafía, se supervisa la función pancreática. Se han sintetizado y evaluado cuatro conjugados antidiabéticos de DTPA. Los estudios en animales han demostrado que la DTPA-nateglinida y la DTPA-glipizida son aptas para realizar estudios de imagen selectivamente de células beta pancreáticas sin toxicidad aguda en las dosis dadas. Estos agentes son marcados con isótopos con el fin de valorar la función de las células beta en pacientes diabéticos o con insulinoma tanto antes como después del tratamiento. Estas composiciones son útiles para proporcionar un diagnóstico precoz así como para supervisar la respuesta de la enfermedad pancreática durante el tratamiento.

La presente invención puede describirse, por tanto, en algunas formas de realización como una composición que comprende ácido dietilentriaminpentaacético-nateglinida, ácido dietilentriaminpentaacéticoglipizida, ácido dietilentriaminpentaacético-gliburida o ácido dietilentriaminpentaacético-glimepirida y un quelato de ion metálico, en el que el ion metálico se selecciona entre un emisor beta, un emisor gamma y Tc-99m, Cu-60-64, Ga-67, 68, Gd, Ho-166 o Re-187, 188. El uso de composiciones que comprenden metales o iones metálicos en los estudios de imagen in vivo de tejidos u órganos de mamíferos incluyendo órganos humanos es bien conocido en la técnica, y todos los usos de un metal apropiado según las reivindicaciones para un tipo particular de detección se contemplan en la presente descripción.

Las composiciones de la presente descripción pueden incluir, por tanto, metales apropiados para estudios de imagen con realce de contraste o para estudios de imagen de gammagrafía, PET, RM o incluso estudios de imagen de TC. El metal puede ser un emisor beta o gamma, o puede seleccionarse entre tecnecio (Tc-99m) , galio (Ga-67, 68) , cobre (Cu-60-64) , gadolinio (Gd) , holmio (Ho-166) u holmio (Re-187, 188) .

El agente de quelación de las composiciones desveladas es ácido dietilentriaminpentaacético (DTPA) .

Los agentes antidiabéticos de la invención desvelada se seleccionan entre nateglinida, glipizida, gliburida o glimepirida.

En ciertas formas de realización las composiciones de la presente invención pueden incluir cualquiera de los compuestos o elementos mencionados en cualquier combinación, e incluyen preferentemente 99mTc-DTPAnateglinida, 99mTc-DTPA-glipizida, 99mTc-DTPA-gliburida o 99mTc-DTPA-glimepirida para estudios de imagen de gammagrafía.

Las composiciones según se describe en la presente memoria descriptiva son útiles en diversas aplicaciones, tanto diagnósticas como pronósticas y terapéuticas. De este modo, algunas formas de realización de la invención pueden describirse como procedimientos de estudios de imagen de un páncreas de mamífero que comprenden la administración al mamífero de una composición que comprende un agente antidiabético, un agente de quelación y un quelato de ion metálico según se describe anteriormente y la detección de una imagen del páncreas. Según se describe, la imagen puede ser una imagen de gammagrafía, una imagen de PET, una imagen de RM u otros tipos de imágenes conocidas en la técnica.

Entre los procedimientos de ejemplo se incluyen procedimientos de supervisión de la masa de las células beta pancreáticas o de la morfología en un mamífero, útiles para la supervisión del estado del páncreas en un sujeto sensible antes del inicio de una enfermedad pancreática, o la supervisión de la evolución de una enfermedad, o incluso procedimientos de supervisión del resultado de ciertas terapias durante el tratamiento o la atención de una enfermedad pancreática. Los procedimientos de la invención pueden usarse por tanto para llevar un seguimiento de la masa de las células beta, el número de células, la función o la infiltración de linfocitos en la masa de las células beta.

A lo largo de la presente descripción, salvo que el contexto indique lo contrario, se entiende que la palabra "comprender" o variaciones como "comprende" o "que comprende", significa "incluye, pero no se limita a" de manera que otros elementos que no se mencionan explícitamente pueden estar también incluidos. Además, salvo que el contexto indique lo contrario, el uso del término "un", “una” o "el" o “la” puede significar un objeto o elemento en singular, o puede referirse a una pluralidad, o a uno o más de dichos objetos o elementos.

Breve descripción de los dibujos [0014] Los siguientes dibujos forman parte de la presente memoria descriptiva y se incluyen para ilustrar adicionalmente algunos aspectos de la presente invención. La invención puede comprenderse mejor con referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de formas de realización específicas presentadas en la presente memoria descriptiva.

[0015] La fig. 1 es un esquema de la síntesis de metal- (99mTc, Gd) DTPA-NGN2.

[0016] La fig. 2 es el espectro de 1H-RMN de la Nateglinida.

[0017] La fig. 3 es el espectro de 1H-RMN de la NGN-Et.

[0018] La fig. 4 es el espectro de 1H-RMN de la NGN-EA.

[0019] La fig. 5 es el espectro de masas de la NGN-EA.

[0020] La fig. 6 es el espectro de 1H-RMN de la NGN2.

[0021] La fig. 7 es el espectro de masas de la DTPA-NGN2.

[0022] La fig. 8 es un esquema de la síntesis de la DTPA-GLP.

[0023] La fig. 9 muestra los datos de 1H-RMN de la Glipizida.

[0024] La fig. 10 es el espectro de 1H-RMN de la Glizipida.

[0025] La fig. 11 muestra los datos de 13C-RMN de la Glizipida.

[0026] La fig. 12 es el espectro de 13C-RMN de la Glizipida.

[0027] La fig. 13 muestra los datos de 1H-RMN de la DTPA-Glipizida.

[0028]... [Seguir leyendo]

1. Una composición para estudios de imagen de un páncreas que comprende ácido dietilentriaminpentaacéticonateglinida, ácido dietilentriaminpentaacético-glipizida, ácido dietilentriaminpentaacético-gliburida o ácido dietilentriaminpentaacético-glimepirida y un quelato de ion metálico, en el que el ion metálico se selecciona entre:

un emisor beta; un emisor gamma; y Tc-99m, Cu-60-64, Ga-67, 68, Gd, Ho-166 o Re-187, 188.

2. La composición según la reivindicación 1, en la que el ion metálico es eficaz para estudios de imagen con realce de contraste cuando la composición es administrada a un mamífero durante su uso.

3. La composición según la reivindicación 1, definida además como 99mTc-DTPA-nateglinida, 99mTc-DTPA glipizida, 99mTc-DTPA-gliburida o 99mTc-DTPA-glimepirida.

4. Un procedimiento de estudios de imagen de un páncreas de mamífero que comprende la administración al mamífero de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y la detección de una imagen del páncreas.

5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que la imagen es una imagen de gammagrafía, una imagen de PET o una imagen de RM.

6. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que la composición comprende 99mTc-DTPA- nateglinida.

7. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el procedimiento de estudios de imagen es un procedimiento de supervisión de la masa de las células beta pancreáticas o de la morfología en un mamífero.