Enantiómero 4R,5S de 2-(5-metil-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-1-il)-acetamida con actividad nootrópica.

2-(5S-metil-2-oxo-4R-fenil-pirrolidin-1-il)-acetamida (I) **Fórmula**

Enantiómero 4R, 5S de 2- (5-metil-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-1-il) -acetamida con actividad nootrópica La presente invención se refiere a la preparación y al uso médico del enantiómero 4R, 5S de 2- (5-metil-2-oxo-4-fenilpirrolidin-1-il) -acetamida como medicamento nootrópico.

Antecedentes Es sabido que los fármacos potenciadores de la cognición mejoran la capacidad de atención y el aprendizaje, la memoria y el recuerdo de la información, y atenúan las disfunciones cognitivas relacionadas con los traumatismos craneales, la apoplejía, la edad y las patologías seniles.

La molécula racémica de 2- (5-metil-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-1-il) -acetamida, un derivado estructural del piracetam, fue mencionada en 2001 (M. V. Berestovitskaya, M. M. Zobachova, B. M. Novikov, O. S. Vasil'eva, N. V. Usik, S. M. Aleksandrova, I. N. Turenkov. International Conference on the Synthesis of Nitrogen Heterocycles, Moscú, Oct. 9-12, 2001, vol. 1, pp. 229-233) . Sin embargo no se aportan datos sobre la estructura química y las propiedades biológicas de este compuesto.

La patente EP 2013166 B (AKCIJU SABIEDRIBA OLAINFARM) , de 10.03.2010, reveló que el enantiómero R de la N-carbamoílmetil-4-fenil-2-pirrolidinona solamente difería del presente en que el grupo 5-metilo carece de actividad neurotrópica.

Resumen de la presente invención Según la presente invención, los estudios farmacológicos de la 2- (5-metil-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-1-il) -acetamida racémica, que contiene dos centros quirales en las posiciones 4 y 5 del anillo de pirrolidona, revelaron de manera inesperada sus propiedades potenciadoras de la cognición, bastante prometedoras. No obstante, cuando hemos preparado aparte el enantiómero 4R, 5S de 2- (5-metil-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-1-il) -acetamida y lo hemos sometido a investigación nootrópica, sorprendente e inesperadamente ha resultado ser mucho más activo farmacológicamente que el compuesto racémico original.

Según la presente invención, describimos un método de preparación del enantiómero 4R, 5S de 2- (5-metil-2-oxo-4fenil-pirrolidin-1-il) -acetamida de fórmula 1, que posee propiedades potenciadoras de la cognición de gran valor 35 farmacológico:

el cual es un nuevo compuesto químico con actividad nootrópica.

Según la presente invención, el esquema químico de preparación de la 2- (5S-metil-2-oxo-4R-fenil-pirrolidin-1-il) acetamida (1) incluye la síntesis del enantiómero 4R, 5S de la 5-metil-4-fenilpirrolidin-2-ona (2) y la inserción del grupo acetamida en la posición 1 del anillo de pirrolidona:

Los métodos de preparación de la 5-metil-4-fenilpirrolidin-2-ona racémica y su separación en mezcla enantiómera de isómeros eritro y treo están documentados en la literatura (Colonge J., Pouchol J.M., Bull. Soc. Chim., 1962, 598603; Langlois M. y otros, Bull. Soc. Chim., 1971 , 2976-2982; Lesniak S., Pasternak B., Tetrahedron Lett., 2005, 46, 50 3093-3095) . Sin embargo no se ha encontrado ninguna confirmación escrita de la resolución de la 5-metil-4-fenilpirrolidin-2-ona racémica en sus enantiómeros separados o de su síntesis directa a partir de sustancias químicas quirales o no quirales.

Según la presente invención, este problema se resolvió mediante la adición asimétrica de Michael de 2-nitroprop-1enilbenceno (3) a malonato de dietilo (4) en presencia de un complejo catalítico formado por 2, 2'-ciclopropiliden-bisoxazolina quiral (5) , triflato magnésico y base orgánica, obteniéndose la mezcla diastereoisómera del 2-[2 (R, S) -nitro1 R-fenilpropil]-malonato de dietilo (6) :

El intermedio 6 resultante se convirtió en 5S-metil-4R-fenilpirrolidin-2-ona (2) mediante la secuencia de las etapas siguientes (véase abajo) : a) adición de 2-nitroprop-1-enilbenceno a malonato de dietilo, en presencia de un complejo catalítico formado por 2, 2'-ciclopropiliden-bis-oxazolina quiral, triflato magnésico y base orgánica; b) conversión del 2- (2-nitro-1 R-fenilpropil) -malonato de dietilo en 5S-metil-4R-fenilpirrolidin-2-ona enantiómera por hidrogenación del 2- (2-nitro-1 R-fenilpropil) -malonato de dietilo en presencia de níquel Raney, resolución de la mezcla diastereoisómera del 5-metil-2-oxo-4 (R) -fenilpirrolidin-3 (S) -carboxilato de etilo en los enantiómeros 5S, 4R- y 5R, 4, descarboxilación del 5-metil-2-oxo-4 (R) -fenilpirrolidin-3 (S) -carboxilato de etilo; c) sustitución del hidrógeno del grupo amido de la 5S-metil-4R-fenilpirrolidin-2-ona por ion sodio en un disolvente orgánico apropiado;

d) N-alquilación de la 5S-metil-4R-fenilpirrolidin-2-ona metalada con ésteres de ácido haloacético en un disolvente orgánico apropiado; e) amidación del 2- (5S-metil-2-oxo-4R-fenil-pirrolidin-1-il) -acetato de etilo con amoniaco en un disolvente adecuado.

La conversión de la 5S-metil-4R-fenilpirrolidin-2-ona (2) en 2- (5S-metil-2-oxo-4R-fenil-pirrolidin-1-il) -acetamida (1) incluyó la sustitución del hidrógeno del grupo NH de 2 por sodio, la alquilación de la pirrolidin-2-ona metalada 13 con éster de ácido haloacético y el tratamiento del 2- (5S-metil-2-oxo-4R-fenilpyrrolidin-1-il) -acetato de etilo intermedio (14) con amoniaco en un disolvente adecuado.

Según la presente invención, la evaluación farmacológica comparativa de 2- (4R-fenil-2-oxopirrolidin-1-il) acetamida) , 2- (5-metil-2-oxo-4-fenil-pirrolidin-1-il) -acetamida racémica y 2- (5S-metil-2-oxo-4R-fenil-pirrolidin-1-il) -acetamida 5 mediante el ensayo de evitación pasiva estándar demostró la gran eficacia de la 2- (5S-metil-2-oxo-4R-fenilpirrolidin1-il) -acetamida (1) ópticamente activa como potenciador de la memoria de aprendizaje.

Por lo tanto la 2- (5S-metil-2-oxo-4R-fenilpirrolidin-1-il) -acetamida, como agente altamente eficaz, se puede utilizar como medicamento con actividad nootrópica. 10 Descripción de las formas de ejecución El alcance de la presente invención no debería estar limitado por los ejemplo prácticos, que solo tienen finalidad demostrativa. El experto en la materia puede poner en práctica la presente invención basándose en las revelaciones 15 de la presente solicitud de patente.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no restringen la presente invención.

Ejemplos 20 Ejemplo 1

En un matraz de reacción de 250 ml se introdujo a temperatura ambiente la solución de (3aR, 3'aR, 8aS, 8'aS) -2, 2'ciclopropilidenebis-[3a, 8a]-dihidro-8H-indeno-[1, 2-d]-oxazol (420 mg, 1, 18 mM) en cloroformo (estabilizado con 25 hidrocarburo) (5 ml) , triflato magnésico (378 mg, 1, 18 mM) y agua (25 ?l) , y la mezcla se agitó durante 1 hora bajo atmósfera de argón. Se añadieron tamices moleculares (1, 0 g) y 1 , 4-dioxano (30 ml) a la mezcla resultante y ésta se agitó durante 30 minutos más. La suspensión obtenida se diluyó con 45 ml de cloroformo que contenía malonato de dietilo (1, 67 g, 10, 2 mM) , 2-nitroprop-1-enilbenceno (1, 63 g, 10, 0 mM) y morfolina (46 ?l) . La mezcla reaccionante se agitó a temperatura ambiente. La conversión y la selectividad se determinaron por análisis HPLC quiral [Chiralpak 30 IC, 4, 6 x 250 mm, 1, 0 ml/min, eluyente i-PrOH-hexano (1:9) ] cada 24 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla reaccionante se diluyó con hexano (50 ml) , se agitó durante 20 minutos y el sólido se separó por filtración. El filtrado se lavó con HCI acuoso al 5% (2x50 ml) , salmuera (2x50 ml) , y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El agente de secado se separó por filtración y la solución se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice con acetato de etilo/hexano (1 : 10) y se recogieron fracciones con Rf 0, 28. Rendimiento 87%

(2, 8 g) . El sólido amarillo de bajo punto de fusión obtenido por HPLC quiral es la mezcla de los isómeros eritro y treo del 2- (2-nitro-1 R-fenilpropil) -malonato de dietilo en proporción 3:1. Pureza óptica: 93%.

RMN H1 (CDCI3) , 0, ppm (J, Hz) : 0, 85 (2, 25 H, t, J=7, 0 eritro-CH2CH3) ; 0, 93 (0, 75 H, t, J=7, 0 treo-CH2CH3) ; 1, 151, 27 (3H, m, CH2CH3) ; 1, 29 (0, 75 H, d, J=6, 8, treo-CH3CNO2) ; 1, 37 (2, 25 H, d, J=6, 8, eritro-CH3CNO2) ; 3, 63- 3, 93 40 (3H, m, CH2CH3, COCHCO) ; 4, 07-4, 29 (3H, m, CH2CH3, PhCH, ) ; 4, 29-5, 06 (0, 25H, m, treo-CHNO2) ; 5, 07-5, 16 (0, 75H, m, eritro-CHNO2) ; 6, 99-7, 28 (5H, m, C6H5) .

Ejemplo 2

La sustitución de la morfolina por N-metilmorfolina en el ejemplo 1 produjo la formación de 2- (2-nitro-1 R-fenilpropil) malonato de dietilo como mezcla 3:1 de los isómeros eritro y treo. Pureza óptica: 94%. Rendimiento 85%.

Ejemplo 3

La sustitución de la morfolina en el ejemplo 1 por la mezcla de morfolina (46 ?l) y tetrametilguanidina (46 ?l) produjo la formación de 2- (2-nitro-1 R-fenilpropil) -malonato de dietilo como... [Seguir leyendo]

1. 2- (5S-metil-2-oxo-4R-fenil-pirrolidin-1-il) -acetamida (I)

2. 2- (5S-metil-2-oxo-4R-fenil-pirrolidin-1-il) -acetamida para usar como medicamento.

3. 2- (5S-metil-2-oxo-4R-fenil-pirrolidin-1-il) -acetamida para usar como medicamento nootrópico. 10

4. 2- (5S-metil-2-oxo-4R-fenil-pirrolidin-1-il) -acetamida para usar como potenciador de cognición.

5. 2- (5S-metil-2-oxo-4R-fenil-pirrolidin-1-il) -acetamida para tratar el déficit cognitivo.

6. Proceso para preparar un compuesto (I) según la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas: a) adición de 2-nitroprop-1-enilbenceno a malonato de dietilo, en presencia de un complejo catalítico formado por 2, 2'-ciclopropiliden-bis-oxazolina quiral, triflato magnésico y base orgánica; b) conversión del 2- (2-nitro-1 R-fenilpropil) -malonato de dietilo e.

5. metil-4R-fenilpirrolidin-2-ona enantiómera por hidrogenación del 2- (2-nitro-1 R-fenilpropil) -malonato de dietilo en presencia de níquel Raney, resolución de la mezcla diastereoisómera del 5-metil-2-oxo-4 (R) -fenilpirrolidin-3 (S) -carboxilato de etilo en los enantiómeros 5S, 4R- y5R, 4, descarboxilación del 5-metil-2-oxo-4 (R) -fenilpirrolidin-3 (S) -carboxilato de etilo disuelto en acetato de isopropilo, en presencia de ácido para-toluensulfónico; c) sustitución del hidrógeno del grupo amido de l.

5. metil-4R-fenilpirrolidin-2-ona por ion sodio en un disolvente orgánico apropiado;

d) N-alquilación de l.

5. metil-4R-fenilpirrolidin-2-ona metalada con ésteres de ácido haloacético en un disolvente orgánico apropiado; e) amidación del 2- (5S-metil-2-oxo-4R-fenil-pirrolidin-1-il) -acetato de etilo con amoniaco en un disolvente adecuado.

7. Proceso según la reivindicación 6, en cuya etapa a) la 2, 2'-ciclopropiliden-bis (oxazolina) quiral es el (3aR, 3'aR, 8aS, 8'aS) -2, 2'-ciclopropilidenebis-[3a, 8a]-dihidro-8H-indeno-[1, 2-d]-oxazol.

8. Proceso según la reivindicación 6, en cuya etapa a) la base orgánica se escoge del grupo constituido por

morfolina, N-metilmorfolina y sus mezclas. 35

9. Proceso según la reivindicación 6, en cuya etapa c) se introduce ion sodio en el grupo amido de l.

5. metil4R-fenilpirrolidin-2-ona mediante hidruro sódico.

10. Proceso según la reivindicación 6, en cuya etapa d) el éster de ácido haloacético es bromoacetato de etilo. 40

11. Proceso según la reivindicación 6, en cuya etapa e) la amidación del 2- (5S-metil-2-oxo-4R-fenil-pirrolidin-1-il) acetato de etilo se efectúa en amoniaco acuoso o sus mezcla con un disolvente orgánico adecuado.

12. Proceso según la reivindicación 6, en cuya etapa e) la amidación del 2- (5S-metil-2-oxo-4R-fenil-pirrolidin-1-il) 45 acetato de etilo se efectúa en un disolvente orgánico adecuado, saturándolo con gas amoniaco.