SALES DE ÁCIDO CARBÓNICO Y SULFÚRICO DE LOS ÉSTERES DE 3-(2,2,2-TRIMETILHIDRAZINIO)PROPIONATO Y SU EMPLEO EN LA PREPARACIÓN DE 3-(2,2,2-TRIMETILHIDRAZINIO)PROPIONATO DIHIDRATO.
Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** , donde n representa 1 o 2;
R representa CH3, C2H5, C3H7, i-C3H7, C4H9, i-C4H9 y C6H5CH2; y X representa HCO3 -, CO3 2-, HSO4 - o SO4 2-.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/051995.
Solicitante: GRINDEKS, A JOINT STOCK COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Letonia.
Dirección: 53, KRUSTPILS STREET RIGA 1057 LETONIA.
Inventor/es: KALVINS,IVARS, OSVALDS,Pugovics, CERNOBROVIJS,Aleksandrs, IEVINA,Agnija, LEBEDEVS,Antons.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 19 de Febrero de 2009.
Clasificación PCT:
- C07C241/02 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 241/00 Preparación de compuestos que contienen cadenas de átomos de nitrógeno unidos entre ellos por enlaces sencillos, p. ej. hidrazinas, triazanos. › Preparación de hidrazinas.
- C07C243/40 C07C […] › C07C 243/00 Compuestos que contienen cadenas de átomos de nitrógeno unidos entre ellos por enlaces sencillos, p. ej. hidrazinas, triazanos. › Hidrazinas con átomos de nitrógeno de grupos hidrazina cuaternizados.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania, Bosnia y Herzegovina, Bulgaria, República Checa, Estonia, Croacia, Hungría, Islandia, Noruega, Polonia, Eslovaquia, Turquía, Malta, Serbia.
PDF original: ES-2366883_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
5 Ámbito técnico
La presente invención se refiere a sales de ácido carbónico y sulfúrico de los ésteres de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato y su empleo en la preparación de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato dihidrato (denominación común internacional "Meldonio").
Estado técnico precedente
El 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato dihidrato es conocido por sus propiedades cardioprotectoras con la denominación común internacional Meldonio. Se conocen numerosos métodos para la preparación del 3-(2,2,2trimetil-hidrazinio)propionato dihidrato.
El proceso implica generalmente la reacción de 1,1-dimetilhidrazina con ésteres de ácido acrílico, formando ésteres de 3-(2,2-dimetilhidrazino)propionato que por alquilación adicional con un halogenuro de metilo o con dimetilsulfato dan el respectivo halogenuro o metilsulfato de metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato, que luego se hidrolizan y desionizan.
Hasta la fecha no se ha podido conseguir un método estándar para la hidrólisis alcalina de los ésteres de ácido carbónico y sulfúrico en el caso del propionato de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio), debido a los problemas de separación del 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato dihidrato y las sales inorgánicas resultantes. Es sabido que el 3-(2,2,2trimetilhidrazinio)propionato dihidrato forma sales dobles bastante estables de composición variable (SU849724). En la patente US 4481218 se prepara 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato dihidrato pasando una solución de sales de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)alquil-propionato a través de una columna de intercambio iónico. La patente WO 2008/028514 A (SILVA JORGE), 13.03.2008, reveló un método de producción del 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato dihidrato por hidrólisis de los ésteres de halogenuro o metilsulfato del metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato en condiciones ácidas, catalizada por HCl, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc., seguida de neutralización con una base inorgánica adecuada (por ejemplo hidróxido sódico, potásico, cálcico o magnésico u otra base apropiada, por ejemplo carbonato o bicarbonato de sodio, potasio, litio o cesio, etc.), tras lo cual las sales dobles resultantes se pueden separar mediante el proceso inventado, a base de saturar la solución con dióxido de carbono o dióxido de azufre.
Exposición de la presente invención Hemos encontrado inesperadamente que las sales de ácido carbónico y sulfúrico de los alquil-y arilalquilésteres del 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato pueden obtenerse fácilmente a partir de los respectivos 3-(2,2-dimetilhidrazino)propionatos, usando dimetilcarbonato (DMC) como agente de alquilación, y que son intermedios adecuados para preparar 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato dihidrato. La ventaja principal de la presente invención es la obtención del 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato dihidrato mediante un proceso de una sola etapa, partiendo de sales de ácido carbónico y sulfúrico de alquil-y arilalquilésteres del 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato, inesperadamente sin formación de las sales dobles.
Según la presente invención, los alquil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionatos de la fórmula general I:
**(Ver fórmula)**
50
donde n representa 1 o 2; R representa CH3, C2H5, C3H7, i-C3H7, C4H9, i-C4H9 y C6H5CH2; y X representa HCO3-,
-
CO32-, HSO4 o SO42-, se pueden hidrolizar fácilmente y casi cuantitativamente a Meldonio, incluso sin usar reactivos
-
específicos (cuando X representa HCO3 y CO32-) o tras el tratamiento con hidróxido potásico (cuando X representa
-
55 HSO4 y SO42-), inesperadamente sin formación de sales dobles.
El método de la presente invención se puede describir en general por la combinación sucesiva de dos etapas de proceso:
(a) En la primera etapa el alquil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionato o el arilalquil-3-(2,2-dimetilhidrazino)
propionato o sus sulfatos se hicieron reaccionar con dimetilcarbonato en metanol. La mezcla reactiva se calentó a 50-115ºC y se controló por cromatografía. El exceso de metanol o etanol y de dimetilcarbonato se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo de la destilación se trató con acetona fría. El precipitado sólido se filtró y el producto crudo se lavó sobre el filtro con acetona. La recristalización de los productos crudos dio 80-96% del alquil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato hidrógeno carbonato o del arilalquil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato hidrógeno carbonato (o de los correspondientes carbonatos) y 60-96% del alquil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato hidrógeno sulfato o del arilalquil-3-(2,2,2trimetilhidrazinio)propionato hidrógeno sulfato (o de los correspondientes sulfatos).
(b) En la segunda etapa del proceso los intermedios de Meldonio de la primera etapa se hidrolizan al producto final; sin embargo el procedimiento para carbonatos y sulfatos es ligeramente distinto. En el caso del alquil-3(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato carbonato o del arilalquil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato carbonato (o de los correspondientes hidrógeno carbonatos) se calentaron disoluciones concentradas de estas sustancias en agua o en disolventes que contenían agua, bajo control cromatográfico, hasta la completa conversión de las sustancias de partida. La temperatura de reacción puede variarse en función del disolvente utilizado y el respectivo alcanol o arilalcanol formado como producto de la hidrólisis se puede separar simultáneamente de la mezcla reactiva por destilación. Al final de la reacción se eliminaron los disolventes por evaporación y el producto crudo se lavó con acetona y se secó al vacío. Los rendimientos de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato dihidrato se hallan en el intervalo del 90-96% y la pureza del producto es > 99,5%.
En el caso del alquil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato sulfato o del arilalquil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato sulfato (o de los correspondientes hidrógeno sulfatos) la reacción de hidrólisis se llevó a cabo agitándolos en etanol
o en otro disolvente que contenía agua, con una cantidad aproximadamente equimolecular de hidróxido potásico. La temperatura de reacción puede variarse en función del disolvente utilizado y el respectivo alcanol o arilalcanol formado como producto de la hidrólisis se puede separar simultáneamente de la mezcla reactiva por destilación. Tras la completa conversión de las sustancias de partida, controlada por cromatografía, la mezcla reactiva se filtró, se evaporó y, en caso necesario, se purificó. Los rendimientos de Meldonio fueron del 90-96%.
La alquilación de la etapa (a) del proceso descrito tiene lugar en el intervalo de 50ºC a 120ºC, preferiblemente en el intervalo de 70ºC a 110ºC, con mayor preferencia de 85ºC a 100ºC. La hidrólisis de la etapa (b) del proceso descrito tiene lugar en el intervalo de 25ºC a 100ºC, preferiblemente en el intervalo de 70ºC a 90ºC.
Según la presente invención el metil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionato es el alquil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionato preferido para la etapa (a) del proceso descrito. La alquilación del etil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionato o de alquil3-(2,2-dimetilhidrazino)propionatos superiores con DMC en metanol da como resultado la mezcla de productos por transesterificación sustancial del propionato inicial. La alquilación de los alquil-ésteres superiores en sus respectivos alcoholes (p.ej. la alquilación del etil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionato en etanol) reduce la velocidad de la reacción de alquilación; la elevación de la temperatura puede acelerar la reacción de alquilación, pero también produce la formación de grandes cantidades de productos secundarios. Así pues, la alquilación del etil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionato con DMC en etanol tiene lugar a mayor temperatura que la del éster metílico y la mezcla resultante contiene más productos secundarios. La alquilación del bencil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionato con DMC en alcohol bencílico a 115ºC también dio gran cantidad de productos secundarios y solo trazas del producto de alquilación deseado. El descenso de la velocidad de la reacción y la mayor formación de productos secundarios se observó en el caso del éster etílico y de los ésteres superiores, tanto en su forma básica como en la de sulfato. Los alquil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionato sulfatos y los arilalquil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionato sulfatos se obtuvieron, antes... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I):
**(Ver fórmula)**
donde n representa 1 o 2; R representa CH3, C2H5, C3H7, i-C3H7, C4H9, i-C4H9 y C6H5CH2; y X representa HCO3-, CO32-, HSO4-o SO42-.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) es bicarbonato de metil-3-(2,2,2trimetilhidrazinio)propionato.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) es bicarbonato de metil-3-(2,2,2
trimetilhidrazinio)propionato monohidrato. 15
4. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) es carbonato de metil-3-(2,2,2trimetilhidrazinio)propionato.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) es bicarbonato de etil-3-(2,2,220 trimetilhidrazinio)propionato.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) es bicarbonato de bencil-3-(2,2,2trimetilhidrazinio)propionato.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) es carbonato de bencil-3-(2,2,2trimetilhidrazinio)propionato.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) es bisulfato de metil-3-(2,2,2
trimetilhidrazinio)propionato. 30
9. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) es sulfato de metil-3-(2,2,2trimetilhidrazinio)propionato.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) es sulfato de etil-3-(2,2,235 trimetilhidrazinio)propionato.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) es bisulfato de bencil-3-(2,2,2trimetilhidrazinio)propionato.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) es sulfato de bencil-3-(2,2,2trimetilhidrazinio)propionato.
13. El uso de un compuesto de fórmula (I) para sintetizar 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato dihidrato.
45 14. Un proceso para preparar 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato dihidrato consistente en: a) preparar un compuesto de fórmula (I) por reacción del alquil-o arilalquil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionato,
o su sal de ácido carbónico o sulfúrico, con dimetilcarbonato en presencia de alcohol a una temperatura comprendida en el intervalo de 50-120°C; b) hidrólisis del compuesto de fórmula (I) preparado en la etapa (a) para producir 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato dihidrato.
15. Un proceso según la reivindicación 14, en el cual el alcohol de la etapa (a) se elige entre metanol y etanol.
16. Un proceso según la reivindicación 14, en el cual la hidrólisis de la etapa (b) se desarrolla en agua o en un 55 disolvente que contiene agua.
17. Un proceso según la reivindicación 14, en el cual la hidrólisis de la etapa (b) se desarrolla en un disolvente escogido del grupo formado por agua, alcoholes alquílicos inferiores, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, alquilcetonas y mezclas de ellos.
18. Un proceso según la reivindicación 14, en el cual la hidrólisis de la etapa (b) se desarrolla en condiciones básicas a pH > 7.
19. Un proceso según la reivindicación 14, en el cual el compuesto de fórmula (I) es carbonato de metil-3-(2,2,2trimetilhidrazinio)propionato.
20. Un proceso según la reivindicación 14, en el cual el compuesto de fórmula (I) es bicarbonato de metil-3(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato.
21. Un proceso según la reivindicación 14, en el cual el compuesto de fórmula (I) es bicarbonato de bencil-3(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato.
22. Un proceso según la reivindicación 14, en el cual el compuesto de fórmula (I) es carbonato de bencil-3-(2,2,2trimetilhidrazinio)propionato.
23. Un proceso según la reivindicación 14, en el cual el compuesto de fórmula (I) es bisulfato de metil-3-(2,2,2trimetilhidrazinio)propionato.
24. Un proceso según la reivindicación 14, en el cual el compuesto de fórmula (I) es sulfato de metil-3-(2,2,2trimetilhidrazinio)propionato.
25. Un proceso según la reivindicación 14, en el cual el compuesto de fórmula (I) es sulfato de etil-3-(2,2,2trimetilhidrazinio)propionato.
26. Un proceso según la reivindicación 14, en el cual el compuesto de fórmula (I) es bisulfato de bencil-3-(2,2,2trimetilhidrazinio)propionato.
27. Un proceso según la reivindicación 14, en el cual el compuesto de fórmula (I) es sulfato de bencil-3-(2,2,2trimetilhidrazinio)propionato.
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