Amidas de ácido oxálico como inhibidores de neprilisina, composición farmacéutica basada en ellas y su preparación.

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula**

donde:

R1 se escoge entre H,

-alquilo C1-8, -alquilen C1-3-arilo C6-10, -alquilen C1-3-heteroarilo C1-9, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquilen C1-6-OC(O)R10, -alquilen C1-6-NR11R12, 10 -alquilen C1-6-C(O)R13, -alquilen C0-6-morfolinilo, -alquilen C1-6-SO2-alquilo C1-6,**Fórmula**

R10 se escoge entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, -NR11R12, -CH(R15)-NH2, -CH(R15)-NHC(O)O-alquilo C1-6 y -CH(NH2)CH2COOCH3; y R11 y R12 están independientemente elegidos entre H, -alquilo C1-6 y bencilo; o R11 y R12 están tomados conjuntamente como -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(CH2)2O(CH2)2-; R13 se escoge entre -alquilo C1-6, -O-bencilo y -NR11R12; y R14 es -alquilo C1-6 o -alquilen C1-6- arilo C6-10, R15 es H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo o bencilo;

R2 es -OR21 o -CH2OR21; y R3 es H o -CH3; donde R21 es H, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)-CH(R22)-NH2, -C(O)- CH(R22)-NHC(O)O-alquilo C1-6 o -P(O)(OR23)2; R22 es H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo o bencilo; R23 es H, -alquilo C1-6 o fenilo; o

R2 se toma junto con R1 para formar -OCR15R16- o -CH20-CR15R16-, y R3 se elige entre H y -CH3, donde R15 y R16 están escogidos independientemente entre H, -alquilo C1-6 y -O-cicloalquilo C3-7, o R15 y R16 están tomados conjuntamente para formar ≥O; o

R2 se toma junto con R3 para formar -CH2-O-CH2- o -CH2-CH2-; o

R2 y R3 son ambos -CH3;

Z se elige entre -CH- y -N-;

R4 se elige entre H, -alquilo C1-8, -alquilen C1-3-O-alquilo C1-8, -alquilen C1-3-arilo C6-10, -alquilen C1-3-O-arilo C6-10, -alquilen C1-3-heteroarilo C1-9, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquilen C1-6-OC(O)R40, -alquilen C1-6-NR41R42, -alquilen C1-6-C(O)R43, -alquilen C0-6-morfolinilo, -alquilen C1-6-SO2-alquilo C1-6,**Fórmula**

R40 se escoge entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, -NR41R42, -CH(R45)-NH2, -CH(R45)-NHC(O)O-alquilo C1-6 y -CH(NH2)CH2COOCH3; y R41 y R42 están independientemente elegidos entre H, -alquilo C1-6 y bencilo; o R41 y R42 están tomados conjuntamente como -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(CH2)2O(CH2)2-; R43 se elige entre -O-alquilo C1-6, -O-bencilo y -NR41R42; y R44 es -alquilo C1-6 o -alquilen C0-6- arilo C6-10; R45 es H, -CH3, -CH(CH3)2, fenilo o bencilo;

a es 0 o 1; R5 se elige entre halo, -CH3, -CF3 y -CN;

b es 0 o un número entero de 1 hasta 3; cada R6 se elige independientemente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3, -CN y -CF3;

donde cada grupo alquilo en R1 y R4 está opcionalmente sustituido con 1 hasta 8 átomos de flúor; y

donde el conector de metileno en el bifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-6 o ciclopropilo;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2012/063036.

Solicitante: Theravance Biopharma R&D IP, LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 901 GATEWAY BOULEVARD SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MORAN, EDMUND, J., HUGHES,ADAM, GENDRON,ROLAND, FLEURY,Melissa, FENSTER,ERIK.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/165 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos aromáticos, p. ej. colchicina, atenolol, progabide.
  • A61K31/215 A61K 31/00 […] › de ácidos carboxílicos.
  • A61P5/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07C231/02 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 231/00 Preparación de amidas de ácidos carboxílicos. › a partir de ácidos carboxílicos o a partir de sus ésteres, anhídridos o haluros por reacción con amoniaco o aminas.
  • C07C233/56 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con átomos de carbono de grupos carboxamido unidos a átomos de carbono de grupos carboxilo, p. ej. oxamidas.
  • C07C241/04 C07C […] › C07C 241/00 Preparación de compuestos que contienen cadenas de átomos de nitrógeno unidos entre ellos por enlaces sencillos, p. ej. hidrazinas, triazanos. › Preparación de hidrazidas.
  • C07C243/26 C07C […] › C07C 243/00 Compuestos que contienen cadenas de átomos de nitrógeno unidos entre ellos por enlaces sencillos, p. ej. hidrazinas, triazanos. › con grupos carboxilo acilantes unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
  • C07C271/22 C07C […] › C07C 271/00 Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso. › a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos carboxilo.
  • C07C317/40 C07C […] › C07C 317/00 Sulfonas; Sulfóxidos. › siendo Y un átomo de hidrógeno o de carbono.
  • C07D207/263 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con solamente átomos de hidrógeno o radicales que sólo contienen átomos de hidrógeno y carbono, unidos directamente a los otros átomos de carbono del ciclo.
  • C07D317/40 C07D […] › C07D 317/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Carbonato de vinileno; Carbonatos de vinileno sustituidos.
  • C07D319/06 C07D […] › C07D 319/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › no condensados con otros ciclos.

PDF original: ES-2625628_T3.pdf

 

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