MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE MEDETOMIDINA Y SUS SALES.

La presente invención está relacionada con un método mejorado, altamente eficiente para la preparación de clorhidrato de (±)-5-[1-(2,3-dimetilfenil) etil]-1H-imidazol (denominado de forma común a nivel internacional como "medetomidina") y sus sales, en particular las sales farmacéuticamente aceptables, del mismo. Antecedentes El clorhidrato de (±)-5-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol con la fórmula (I) que se muestra más adelante es un agonista -2-adrenoreceptor sintético con propiedades sedantes y analgésicas. La patente PE 0072615 B (FARMOS GRUPO LTD) 27.12.1985 describe el proceso en múltiples pasos para preparar el clorhidrato de (±)-5-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol. El proceso se inicia con bromuro de 2,3-dimetilmagnesio, que se prepara a partir de magnesio y 2,3-dimetilbromobenceno, mientras que en un paso por separado se añade este reactivo de Grignard al 4-imidazolcarboxilato de metilo. El intermediario se hidrogena en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono en ácido clorhídrico. La patente PE 0034474 B (FARMOS-YHTYMA OY) 26,01.1983 describe la preparación de clorhidrato de 5-[1-(2,3dimetilfenil) etil]-1H-imidazol a través del intermediario 4-[(2,3-dimetilfenil)-etil]-N-acetilimidazol o 4-[(2,3- dimetilfenil)-etil]-N-benzilimidazol. En los procesos descritos allí, los grupos acetilo y bencilo se utilizan como grupos protectores de los productos intermediarios para aumentar el rendimiento del producto. En otro proceso descrito en esta patente, el N-(trimetilsilil)imidazol se utiliza como un material de partida, que reacciona con tetracloruro de titanio en cloroformo seco. En este caso se utiliza como grupo protector un grupo trimetilsililo. La utilización de un bencilo grupo como grupo protector también se menciona en la patente. La principal desventaja de los métodos descritos en los documentos de los antecedentes de la invención es que la medetomidina se obtiene en pequeñas proporciones. Un proceso similiar al de la presente invención se describe en TURNER, R.M., et al. A facile route to imidazol-4-il anions and their reaction with carbonyl compounds. J. org. chem.. 1991, vol. 56, nº 20, p. 5739-5740, en el que el dimetilsulfamoilo está N-protegido con tritilo, y los [2-(trimetilsilil)etil]sulfonil 4-yodoimidazoles en solución de CH2Cl2 con una solución etérea de bromuro de etilmagnesio genera los correspondientes aniones de imidazol-4-ilo, que reacciona con benzaldehído para proporcionar carbinoles en un 60-83%, por ejemplo fenil-(1-tritilimidazol-4il)metanol en un 79%. En el siguiente paso se menciona la eliminación del grupo protector del fenil-(1-tritilimidazol-4il)metanol, el compuesto se trató con CF3CO2H acuoso al 60% a temperatura ambiente durante 1 hora que proporcionó el (1H-imidazol-2-il)-fenilmetanol en un rendimiento del 84%. Aunque el proceso descrito anteriormente es similar al primer paso de la presente invención, difiere considerablemente en la duración del proceso en TURNER, R.M., et al. A facile route to imidazol-4-il anions and their reaction with carbonyl compounds. J. org. chem.. 1991, vol. 56, nº 20, p. 5739-5740. Para producir fenil-(1- tritilimidazol-4-il)metanol se invirtió toda la noche mientras que para producir (2,3-dimetilfenil)-(3-tritil-3H-imidazol-4-il) metanol se tarda 2 horas y el intermediario se obtiene con un mayor rendimiento. Se describe asimismo un proceso similar en ZHANG, X., et al. Medetomidine Analogs as 2-Adrenergic Ligands. 2. Design, Synthesis, and Biological Activity of Conformationally Restricted Naftalene Derivatives of Medetomidine. J. Med. Chem. 1996, vol. 39, nº15, p. 3001-3013, en el que se prepararn series de análogos de naftaleno de medetomidina. Como proceso común, se inicia con 1-naftaldehído que se permite reaccionar con el anión Ntritilimidazol-4-ilo para proporcionar 4-[(1-naftil)hidroximetil]-N-(trifenilmetil)-imidazol en un rendimiento del 85%. El 4- [(1-Naftil)hidroximetil]-N-(trifenilmetil)-imidazol se oxidó fácilmente mediante dióxido de magnesio para proporcionar 4-[(1-naftil)carbonil]- N-(trifenilmetil)imidazol en un rendimiento del 96%, que se trató finalmente con bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano seguido de la deshidroxilación simultánea y desprotonación para proporcionar el producto deseado maleato de 4-[1-(1-naftil)etileno]-1H-imidazol. Aunque este proceso es similar al presente proceso difiere con las condiciones del proceso y sustituye los compuestos, en el primer paso cuando el 4-yodo-N- (trifenilmetil)imidazol reacciona con 1-naftilaldehído en presencia de EtMgBr tarda toda la noche en acabar esta reacción mientras que el proceso de la presente invención en lugar de toda la noche para producir un compuesto de estructural similar, el (2,3-dimetilfenil)-(3-tritil-3H-imidazol-4-il) metanol tarda 2 horas. Como compuesto diana en ZHANG, X., et al. Medetomidine Analogs as 2-Adrenergic Ligands. 2. Design, Synthesis, and Biological Activity of Conformationally Restricted Naphthalene Derivatives of Medetomidine. J. Med. Chem. 1996, vol. 39, nº 15, p. 3001- 3013 es 4-[1-(1-naftil)etilen]-1H-imidazol maleato, que se obtuvo en muy baja proporción, tan solo un 33% y para producirlo se mantuvo toda la noche a partir del correspondiente compuesto 4-[1-(1-naftil)-1-hidroxietil-N- (trifenilmetil) imidazol, mientras que el compuesto estructural similar 5-[1-(2,3-dimetilfenil)vinil]-1H-imidazol de la 2   presente invención se produjo a partir de 1-(2,3-dimetilfenil)-1-(3-tritil-3H-imidazol-4-il)etanol en un rendimiento considerablemente superior del 89,2% y tardó 3 horas. Descripción de la invención Problema técnico El problema técnico a resolver por la presente invención es preparar (±)-5-[1-(2,3-dimetilfenil) etil]-1H-imidazol y sus sales, especialmente sus sales farmacéuticamente aceptables, en rendimientos más altos que antes. Se tarda menos tiempo en producir Medetomidina o sus intermediarios mediante la presente invención que en ZHANG, X., et al. Medetomidine Analogs as 2-Adrenergic Ligands. 2. Design, Synthesis, and Biological Activity of Conformationally Restricted Naphthalene Derivatives of Medetomidine. J. Med. Chem. 1996, vol. 39, nº 15, p. 3001- 3013 o TURNER, R.M., et al. A facile route to imidazol-4-yl anions and their reaction with carbonyl compounds. J. org. chem.. 1991, vol. 56, nº 20, p. 5739-5740 que puede ser muy importante en la producción industrial. Solución técnica Sorprendentemente, se ha encontrado que el problema anterior puede resolverse utilizando como material de partida 4-yodo-1- tritil-1H-imidazol o un derivado del mismo (I) que reacciona con 2,3-dimetilbezaldehído (II) para poder preparar (2,3-dimetilfenil)-(3-tritil-3H-imidazol-4-il) metanol (III): Tras esto (2,3-dimetilfenil)-(3-tritil-3H-imidazol-4-il) metanol (III) se oxidó con un agente oxidante, preferiblemente óxido de manganeso (IV), para proporcionar (2,3-dimetilfenil)-(3-tritil-3H-imidazol-4-il) metanona (IV): 3   En un paso adicional un compuesto de fórmula (V) se formó mediante una reacción de Grignard en que un compuesto con la fórmula (IV) anterior reacciona con un compuesto de fórmula: R3MgHal en el que R3 es alquilo y Hal es halógeno: La eliminación del grupo protector puede realizarse de diferentes maneras, y depende del grupo protector particular. Tras esto el compuesto de fórmula (V) se trató con una solución acídica apropiada, preferiblemente con una solución de ácido clorhídrico y se obtuvo 5-[1-(2,3-dimetilfenil) vinil]-1H-imidazol (VI) (paso d): Finalmente, el compuesto de fórmula (VI) se hidrogenó en presencia de un catalizador adecuado, preferiblemente paladio sobre carbono o níquel de Raney, en una solución acídica apropiada, preferiblemente en medio de ácido clorhídrico (paso e), y tras la cristalización se obtuvo clorhidrato de 5-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol de hidrato (VII) como producto deseado (VIII) (paso f): 4   Las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos están también dentro del alcance de la invención. Los compuestos de fórmula (VIII) pueden hacerse reaccionar con ambos ácidos orgánicos e inorgánicos. Pueden así formar muchas sales de adición ácidas utilizables, como por ejemplo, cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos y similares. Efectos beneficiosos El método de preparación del clorhidrato de (±)-5-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol y otras sales, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables del mismo son beneficiosas en que las nuevas condiciones anteriores de la preparación aumentan el rendimiento del producto. Al utilizar 4-yodo-1-tritil-1H-imidazol o sus derivados como material de partida y al aumentar los pasos de proceso a 6 en lugar de 4 pasos como se describe en la patente US 4544664 puede obtenerse sorprendentemente un rendimiento sustancialmente... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de clorhidrato de (±)-5-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol de fórmula (VIII) que comprende los pasos de: a) hacer reaccionar el 4-yodo-1-tritil-1H-imidazol de fórmula (I) con 2,3-dimetilbenzaldehído en presencia de bromuro de isopropilmagnesio en diclorometano para obtener un compuesto de fórmula (III) b) oxidación del compuesto de fórmula (III) con óxido de manganeso (IV) para obtener un compuesto de fórmula (IV) c) reacción del compuesto de fórmula (IV) con cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano, para obtener un compuesto de fórmula (V) 8   d) eliminar el grupo tritilo del compuesto de fórmula (V) en ácido clorhídrico para obtener el compuesto de fórmula (VI) e) hidrogenación del compuesto de fórmula (VI) con paladio sobre carbono en una solución de ácido clorhídrico acuoso para obtener un compuesto de fórmula (VII). f) cristalización del compuesto de fórmula (VII) en acetona para obtener el compuesto de fórmula (VIII). 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción en el paso b) se lleva a cabo a una temperatura entre 30°C y 50°C. 3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, se lleva a cabo a una temperatura entre 35°C y 45°C. 4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la fase de reacción en el paso d) se lleva a cabo a una temperatura entre 80°C y 120°C. 5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, se lleva a cabo a una temperatura entre 95°C y 105°C. 6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción en el paso f) se lleva a cabo a una temperatura entre 40°C y 80°C. 7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, se lleva a cabo a una temperatura entre 55°C y 60°C. 9