Dicianopiridinas sustituidas con 2-alcoxi y su uso.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

X representa O o S,

R1 representa arilo-(C6-C10) o heteroarilo de 5 a 10 miembros,

pudiendo estar sustituidos arilo-(C6-C10) y heteroarilo de 5 a 10 miembros con 1 o 2 sustituyentesseleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C6),trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C6), amino, mono-alquil-(C1-C6)-amino, di-alquil-(C1-C6)-amino,hidroxicarbonilo, alcoxi-(C1-C6)-carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil-(C1-C6)-aminocarbonilo, di-alquil-(C1-C6)-aminocarbonilo, cicloalquil-(C3-C7)-aminocarbonilo, aminosulfonilo, mono-alquil-(C1-C6)-aminosulfonilo,di-alquil-(C1-C6)-aminosulfonilo, alquil-(C1-C6)-sulfonilamino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N'-alquil-(C1-C4)-piperazino, pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, piperazinocarbonilo,N'-alquil-(C1-C4)-piperazinocarbonilo y -L-R5

en la que

L representa un enlace, NH u O,

R5 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros,

en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, a su vez, pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentesseleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C6),

trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C6), difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, mono-alquil-(C1-C6)-amino, dialquil-(C1-C6)-amino, hidroxicarbonilo y alcoxi-(C1-C6)-carbonilo,

R2 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4),

R3 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros,

pudiendo estar sustituidos fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros con 1 a 3 sustituyentes seleccionadosindependientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), cicloalcoxi(C3-C7), tetrahidrofuraniloxi, pirrolidiniloxi y -NRARB,

en la que alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionadosindependientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, alcoxi (C1-C4),hidroxicarbonilo, alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, amino, aminocarbonilo, mono-alquil-(C1-C4)-amino y di-alquil-(C1-C4)-amino, y

en la que cicloalcoxi (C3-C7), tetrahidrofuraniloxi y pirrolidiniloxi pueden estar sustituidos con 1 o 2sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), hidroxi, oxo y alcoxi(C1-C4).

Dicianopiridinas sustituidas con 2-alcoxi y su uso.

La presente solicitud se refiere a nuevas dicianopiridinas sustituidas con 2-alcoxi, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, preferentemente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.

La adenosina, un nucleósido de purina, está presente en todas las células y se libera con múltiples estímulos fisiológicos y fisiopatológicos. La adenosina se produce de forma intracelular con la degradación de adenosina-5'monofosfato (AMP) y S-adenosilhomocisteína como producto intermedio, sin embargo, se puede liberar de la célula y entonces, mediante unión a receptores específicos, ejerce funciones como sustancia de tipo hormona o neurotransmisor.

En condiciones normóxicas, la concentración de la adenosina libre en el espacio extracelular es muy reducida. Sin embargo, la concentración extracelular de adenosina aumenta espectacularmente en los órganos afectados en condiciones isquémicas o hipóxicas. De este modo es conocido, por ejemplo, que la adenosina inhibe la agregación plaquetaria y aumenta la perfusión de los vasos coronarios. Además, actúa sobre la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca, sobre la secreción de neurotransmisores y sobre la diferenciación de los linfocitos. En los adipocitos, la adenosina está en disposición de inhibir la lipólisis y, de este modo, disminuir la concentración de ácidos grasos libres y triglicéridos en la sangre.

Estos efectos de la adenosina tienen como objetivo aumentar el suministro de oxígeno de los órganos afectados o regular el metabolismo de estos órganos para conseguir, con ello, en condiciones isquémicas o hipóxicas una adaptación del metabolismo del órgano a la perfusión del órgano.

El efecto de la adenosina está mediado a través de receptores específicos. Hasta ahora son conocidos los subtipos A1, A2a, A2b y A3. Se denominan, de acuerdo con la invención, "ligandos selectivos de receptor de adenosina" las sustancias que se unen selectivamente a uno o varios subtipos de los receptores de adenosina y, a este respecto, pueden imitar el efecto de la adenosina (agonistas de adenosina) o bloquear su efecto (antagonistas de adenosina) .

Los efectos de estos receptores de adenosina están mediados intracelularmente por el mensajero AMPc. En el caso de la unión de adenosina a los receptores A2a o A2b se produce, a través de una activación de la adenilato ciclasa unida a la membrana, un aumento del AMPc intracelular, mientras que la unión de la adenosina a los receptores A1

o A3 causa, a través de una inhibición de la adenilato ciclasa, una disminución del contenido intracelular de AMPc.

En el sistema cardiovascular, los principales efectos de la activación de receptores de adenosina son: bradicardia, inotropismo negativo y protección del corazón contra isquemia ("preacondicionamiento") a través de receptores A1, dilatación de los vasos a través de receptores A2a y A2b así como inhibición de los fibroblastos y la proliferación de células de músculo liso a través de receptores A2b.

En el caso de los agonistas de A1 (acoplamiento preferentemente a través de proteínas Gi) , a este respecto, se observa una disminución del contenido intracelular de AMPc (preferentemente después de la estimulación previa directa de la adenilato ciclasa mediante forskolina) . De manera correspondiente, los agonistas de A2a y A2b (acoplamiento preferentemente a través de proteínas GS) conducen a un aumento y los antagonistas de A2a y A2b, a una disminución del contenido de AMPc en las células. En el caso de los receptores A2 no es de ayuda una estimulación previa directa de la adenilato ciclasa mediante forskolina.

La activación de los receptores A1 mediante agonistas específicos de A1 conduce, en el ser humano, a una disminución dependiente de la frecuencia de la frecuencia cardiaca sin tener ninguna influencia sobre la presión sanguínea. De este modo, los agonistas selectivos de A1 podrían ser adecuados, entre otras cosas, para el tratamiento de angina de pecho y de fibrilación auricular.

El efecto cardioprotector de los receptores A1 en el corazón puede usarse, entre otras cosas, gracias a la activación de estos receptores A1 mediante agonistas específicos de A1, para el tratamiento y la protección de órganos en infarto agudo de miocardio, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardiaca, revascularizaciones quirúrgicas, cateterismos cardiacos y trasplante de órganos.

La activación de receptores A2b por adenosina o agonistas específicos de A2b conduce, a través del ensanchamiento de los vasos, a una disminución de la presión sanguínea. La disminución de la presión sanguínea va acompañada de un aumento reflejo de la frecuenta cardiaca. El aumento de la frecuencia cardiaca se puede reducir mediante la activación de receptores A1 mediante agonistas específicos de A1.

El efecto combinado de los agonistas selectivos de A1/A2b sobre el sistema vascular y la frecuencia cardiaca da como resultado, por tanto, una disminución sistémica de la presión sanguínea sin un aumento relevante de la frecuencia cardiaca. Con un perfil farmacológico de este tipo se podrían usar agonistas duales de A1/A2b para el tratamiento, por ejemplo, de la hipertensión en el ser humano.

En los adipocitos, la activación de receptores A1 y A2b causa una inhibición de la lipólisis. El efecto selectivo o combinado de agonistas de A1 y A1/A2b sobre el metabolismo de los lípidos, de este modo, conduce a una disminución de los ácidos grasos libres y los triglicéridos. A su vez, una disminución de los lípidos conduce, en paciente con síndrome metabólico y en diabéticos, a la disminución de la resistencia a insulina y a la mejora de la sintomática.

La inhibición de receptores A1 mediante antagonistas específicos de A1 en el ser humano tiene un efecto uricosúrico, natriurético así como diurético con ahorro de potasio sin influencia de la tasa de filtración glomerular y, por tanto, nefroprotector. Los antagonistas selectivos de A1, de este modo, entre otras cosas pueden ser adecuados para el tratamiento de insuficiencia cardiaca aguda descompensada e insuficiencia cardiaca crónica. Además, se pueden usar para la nefroprotección en nefropatía y otras enfermedades renales.

La selectividad de receptor que se ha mencionado anteriormente se puede determinar mediante el efecto de las sustancias en líneas celulares que, después de la transfección estable con el ADNc correspondiente, expresan los respectivos subtipos de receptor (véase para esto el documento M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G.

L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagénesis", J. Biol. Chem. 267 (1992) , páginas 10764-10770, cuya divulgación se incluye de este modo en su totalidad por referencia) .

El efecto de las sustancias en tales líneas celulares se puede registrar mediante medición bioquímica del mensajero intracelular AMPc (véase para esto el documento K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998) , páginas 1-9, cuya divulgación se incluye de este modo en su totalidad por referencia) .

En el caso de los ligandos conocidos por el estado de la técnica, considerados "específicos de receptor de adenosina", se trata, sobre todo, de derivados basados en la adenosina natural [S. A. Poulsen y R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs", Bioorganic and Medicinal Chemistr y 6 (1998) , páginas 619-641]. Sin embargo, estos ligados de adenosina conocidos por el estado de la técnica la mayoría de las veces tienen la desventaja de que no tienen un efecto realmente específico de receptor, tienen un efecto más débil que la adenosina natural o, después de la administración oral, tienen un efecto solo muy débil. Por ello se usan sobre todo solo para fines experimentales. Los compuestos de este tipo que se encuentran en desarrollo clínico hasta ahora son adecuados solo para la administración intravenosa.

En los documentos WO 01/25210, WO 02/070484 y WO 02/070485 se desvelan 2-tio- o 2-oxi-3, 5-diciano-4-fenil-6aminopiridinas sustituidas como ligandos de receptor de adenosina para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. En el documento WO 03/053441 se describen 2-tio-3,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que X representa O o S, R1 representa arilo- (C6-C10) o heteroarilo de 5 a 10 miembros, pudiendo estar sustituidos arilo- (C6-C10) y heteroarilo de 5 a 10 miembros con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C6) , amino, mono-alquil- (C1-C6) -amino, di-alquil- (C1-C6) -amino,

hidroxicarbonilo, alcoxi- (C1-C6) -carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil- (C1-C6) -aminocarbonilo, di-alquil- (C1C6) -aminocarbonilo, cicloalquil- (C3-C7) -aminocarbonilo, aminosulfonilo, mono-alquil- (C1-C6) -aminosulfonilo, di-alquil- (C1-C6) -aminosulfonilo, alquil- (C1-C6) -sulfonilamino, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N'alquil- (C1-C4) -piperazino, pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, piperazinocarbonilo, N'-alquil- (C1-C4) -piperazinocarbonilo y -L-R5

en la que L representa un enlace, NH u O, R5 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, a su vez, pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C6) ,

trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C6) , difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, mono-alquil- (C1-C6) -amino, dialquil- (C1-C6) -amino, hidroxicarbonilo y alcoxi- (C1-C6) -carbonilo, R2 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R3 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar sustituidos fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , cicloalcoxi (C3-C7) , tetrahidrofuraniloxi, pirrolidiniloxi y -NRARB, en la que alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7) , hidroxi, alcoxi (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi- (C1-C4) -carbonilo, amino, aminocarbonilo, mono-alquil- (C1-C4) -amino y di-alquil- (C1

C4) -amino, y en la que cicloalcoxi (C3-C7) , tetrahidrofuraniloxi y pirrolidiniloxi pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4) , hidroxi, oxo y alcoxi (C1-C4) , y

en la que RA representa hidrógeno o alquilo (C1-C6) , en la que, a su vez, alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, y en la que, a su vez, alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxi y alcoxi (C1-C4) , RB representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , alquil- (C1-C6) -carbonilo, alquil- (C1-C4) -sulfonilo o cicloalquil- (C3-C7) -sulfonilo, en la que, a su vez, alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7) , hidroxi, alcoxi (C1-C4) ,

hidroxicarbonilo, alcoxi- (C1-C4) -carbonilo, amino, mono-alquil- (C1-C4) -amino y di-alquil- (C1-C4) -amino, y en la que, a su vez, cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4) , hidroxi, oxo y alcoxi (C1-C4) , o 50 RA y RB forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros que puede contener otro heteroátomo de anillo de la serie N, O o S y que puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4) , hidroxi, oxo y alcoxi (C1-C4) , o 55 en la que dos sustituyentes adyacentes en el fenilo, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un 1, 3-dioxolano, 1, 3-dioxano o 2, 2-difluoro-1, 3-dioxolano, R4 representa alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) o heterociclilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7) , hidroxi, alcoxi (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi- (C1-C4) carbonilo, amino, mono-alquil- (C1-C4) -amino, di-alquil- (C1-C4) -amino, aminocarbonilo, mono-alquil- (C1-C4) aminocarbonilo, di-alquil- (C1-C4) -aminocarbonilo o heterociclilo de 5 o 6 miembros, en la que alcoxi (C1-C4) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de hidroxi y alcoxi (C1-C4) y en la que heterociclilo de 5 o 6 miembros puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de oxo y alquilo (C1-C4) y pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 6 miembros con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4) , hidroxi, alcoxi (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi- (C1-C4) -carbonilo, amino, mono-alquil- (C1-C4) -amino y di-alquil- (C1-C4) -amino.

así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.

2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que X representa S, R1 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar sustituidos fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquil- (C1-C4) -amino, di-alquil- (C1-C4) -amino, hidroxicarbonilo, alcoxi- (C1-C4) -carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil- (C1-C4) -aminocarbonilo, di-alquil- (C1-C4) -aminocarbonilo, cicloalquil- (C3-C6) aminocarbonilo, alquil- (C1-C4) -sulfonilamino, morfolino, piperazino, N'-alquil- (C1-C4) -piperazino y -L-R5, en la que L representa un enlace o NH, R5 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en la que fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, a su vez, pueden estar sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, amino, hidroxicarbonilo y alcoxi- (C1-C4) -carbonilo, R2 representa hidrógeno o metilo, R3 representa fenilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo y piridilo, pudiendo estar sustituidos fenilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo y piridilo con 1

o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, alquilo (C1-C6) , hidroxi, alcoxi (C1-C4) y -NRARB, en la que alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C4) pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, N, N-dimetilamino y N, N-dietilamino, y en la que RA representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , en la que, a su vez, alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxi y alcoxi (C1-C4) , RB representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , en la que, a su vez, alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de hidroxi, alcoxi (C1-C4) e hidroxicarbonilo, R4 representa alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C4-C6) o heterociclilo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7) , hidroxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino y heterociclilo de 5 o 6 miembros, en la que, a su vez, heterociclilo de 5 o 6 miembros puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de oxo y metilo, y pudiendo estar sustituidos cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 5 o 6 miembros con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de metilo, hidroxi, metoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amino, metilamino y N, N-dimetilamino,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que X representa O o S, R1 representa fenilo, tiazolilo, oxazolilo o piridilo, estando sustituidos fenilo y piridilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del

grupo de flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, N, N-dimetilaminocarbonilo y N, Ndietilaminocarbonilo,

y estando sustituidos tiazolilo y oxazolilo con un sustituyente-L-R5, en el que L representa un enlace o NH, R5 representa fenilo, en el que, a su vez, fenilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo y pudiendo estar sustituidos tiazolilo y oxazolilo con un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, metilo, etilo, metoxi, hidroxicarbonilo y metoxicarbonilo, R2 representa hidrógeno o metilo, R3 representa fenilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo y piridilo, pudiendo estar sustituidos fenilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo y piridilo con 1

o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, alquilo (C1-C6) , hidroxi, alcoxi (C1-C4) y -NRARB, en la que alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C4) pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, N, N-dimetilamino y N, N-dietilamino, y en la que RA representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , en la que, a su vez, alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo de hidroxi y alcoxi (C1-C4) , RB representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , en la que, a su vez, alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de hidroxi, alcoxi (C1-C4) e hidroxicarbonilo, R4 representa alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C4-C6) , pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7) , hidroxi, metoxi y etoxi, y pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C4-C6) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de metilo, hidroxi y metoxi,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, en la que X representa S, R1 representa fenilo, tiazolilo, oxazolilo o piridilo, estando sustituidos fenilo y piridilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, N, N-dimetilaminocarbonilo y N, Ndietilaminocarbonilo,

y estando sustituidos tiazolilo y oxazolilo con un sustituyente-L-R5, en el que L representa un enlace o NH, R5 representa fenilo, en el que, a su vez, fenilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo y pudiendo estar sustituidos tiazolilo y oxazolilo con un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, metilo, etilo, metoxi, hidroxicarbonilo y metoxicarbonilo, R2 representa hidrógeno, R3 representa fenilo o tiazolilo, pudiendo estar sustituido fenilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C6) , hidroxi y alcoxi (C1-C4) , en la que alquilo (C1-C6) y alcoxi (C2-C4) pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de hidroxi y metoxi, y pudiendo estar sustituido tiazolilo con un sustituyente alquilo (C1-C6) , en el que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de hidroxi y metoxi,

R4 representa alquilo (C1-C4) , pudiendo estar sustituido alquilo con 1 o 2 sustituyentes hidroxi,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

5. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) , tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque [A] se convierte un compuesto de fórmula (II-A)

en la que X, R1, R2 y R3 tienen respectivamente los significados que se han indicado en las reivindicaciones 1 a 4,

en primer lugar con cloruro de cobre (II) y nitrito de isoamilo en un disolvente adecuado en un compuesto de fórmula (III-A)

en la que X, R1, R2 y R3 tienen respectivamente los significados que se han indicado en las reivindicaciones 1 a 4, y a continuación se hace reaccionar el mismo en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de fórmula (IV)

R4—OH (IV)

en la que R4 tiene el significado que se han indicado en las reivindicaciones 1 a 4,

o [B] en el caso de que X represente S, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II-B)

en la que R3 y R4 tienen respectivamente los significados que se han indicado en las reivindicaciones 1 a 4, en un disolvente inerte con un sulfuro de metal alcalino hasta dar un compuesto de fórmula (III-B)

en la que R3 y R4 tienen, respectivamente, los significados que se han indicado en las reivindicaciones 1 a 4, y a continuación se hace reaccionar el mismo en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (V)

en la que R1 y R2 tienen los significados que se han indicado en las reivindicaciones 1 a 4 y

Q representa un grupo saliente adecuado, preferentemente halógeno, particularmente cloro, bromo o yodo o representa mesilato, tosilato o triflato,

a continuación se escinden grupos protectores dado el caso presentes y los compuestos resultantes de fórmula (I) se convierten dado el caso con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos hasta dar sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

6. Compuesto de fórmula (I) , tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

7. Compuesto de fórmula (I) , tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 4, para el uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de hipertensión, cardiopatía coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular.

8. Compuesto de fórmula (I) , tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 4, para el uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias.

9. Uso de un compuesto de fórmula (I) , tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de hipertensión, cardiopatía coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular.

10. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I) , tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico y farmacéuticamente adecuado.

11. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I) , tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con uno o varios principios activos adicionales seleccionados entre el grupo compuesto por principios activos que modifican el metabolismo de las grasas, antidiabéticos, principios activos que disminuyen la presión sanguínea y agentes de efecto antitrombótico.

12. Fármaco de acuerdo con la reivindicación 10 u 11 para el tratamiento y/o la prevención de hipertensión, cardiopatía coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular.

13. Fármaco de acuerdo con la reivindicación 10 u 11 para el tratamiento y/o la prevención de diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias.