Derivados quinazolina como antagonistas del receptor de NK3.

Compuesto de la fórmula general I:**Fórmula**

en el que:

R1 es hidroxi o NR'R",

R' y R'' son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo o pueden formar conjuntamentecon el átomo de N al que se encuentran unidos un anillo heteroalquilo,R2 es hidrógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8,halógeno, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi-C1-8 sustituido con halógeno, ciano o S(O)2-alquilo-C1-8,R3 es alquilo C1-8, -(CH2)m-arilo, opcionalmente sustituido con halógeno, o es -(CH2)m-cicloalquilo,

R4 y R5 son, independientemente uno de otro,

hidrógeno o alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o son -(CR2)m-arilo o -(CR2)m-heteroarilo, en los que los anillospueden sustituirse con uno o más sustituyentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8sustituido con halógeno, ciano, hidroxi,

NR'R'' o con alcoxi-C1-8 sustituido con halógeno, o son -(CR2)m-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con hidroxi ocon arilo, o son un anillo heteroalquilo, opcionalmente sustituido con ≥O ó con -(CR2)m-arilo, o

R4 y R5 son, conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos un sistema de anillos heterocíclicosopcionalmente sustituido con alquilo C1-8, arilo o arilo sustituido con halógeno, y

R puede ser, independientemente, hidrógeno, alquilo-C1-8 o alquilo-C1-8 sustituido con hidroxilo,

n es 1 ó 2,

m es 0, 1 ó 2,

o una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una formatautomérica del mismo,

en el que arilo se refiere a un radical hidrocarburo aromático cíclico que consiste de uno o más anillos fusionadosque contiene 6 a 14 átomos de carbono en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática,

heteroarilo se refiere a un radical hidrocarburo aromático cíclico que consiste de uno o más anillos fusionados quecontienen 5 a 14 átomos anulares, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, y que contiene porlo menos un heteroátomo, seleccionado de entre N, O o S;

anillo heteroalquilo se refiere a un anillo alquilo de cinco o seis elementos, en el que uno o dos átomos de carbonose sustituyen por N, S ó O.

Derivados quinazolina como antagonistas del receptor de NK3 La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I

en la que:

R1

es hidroxi o NR’R",

R’ y R" son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo o pueden formar conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos un anillo heteroalquilo,

R2

es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alquilo inferior sustituido con halógeno, 15 alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano o S (O) 2-alquilo inferior,

R3

es alquilo inferior, - (CH2) m-arilo, opcionalmente sustituido con halógeno, o es - (CH2) m-cicloalquilo,

R4 y R5 son, independientemente uno de otro, otro hidrógeno o alquilo inferior sustituido con halógeno, o son - (CR2) m-arilo o - (CR2) m-heteroarilo, en el que los anillos pueden sustituirse con uno o más sustituyentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, NR'R'' o con alcoxi inferior sustituido con halógeno, o son - (CR2) mcicloalquilo, opcionalmente sustituido con hidroxi o con arilo, o son un anillo heteroalquilo, opcionalmente sustituido con =O ó - (CR2) m-arilo, o R4 y R5 son, conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos, un sistema de anillos heterocíclicos opcionalmente sustituido con alquilo inferior, arilo o arilo sustituido con halógeno, y R puede ser, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con hidroxilo, n es 1 ó 2, m es 0, 1 ó 2,

o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma tautomérica de la misma.

La invención incluye todas las formas estereoisoméricas, incluyendo los diastereoisómeros y enantiómeros 35 individuales del compuesto de fórmula (I) , así como las mezclas racémicas y no racémicas de las mismas.

Se ha encontrado que los presentes compuestos son antagonistas del receptor de NK-3 de alto potencial para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) .

Las tres taquiquininas de mamífero principales, la sustancia P (SP) , la neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina B (NKB) pertenecen a la familia de los neuropéptidos que comparten la secuencia pentapéptido COOH-terminal común Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. Como neurotransmisores, estos péptidos ejercen su actividad biológica mediante tres receptores de neuroquinina (NK) diferentes, denominados NK-1, NK-2 y NK-3. SP se une preferentemente al

receptor de NK-1, NKA al receptor de NK-2 y NKB al receptor de NK-3.

El receptor de NK-3 se caracteriza por una expresión predominante en el SNC y se ha demostrado su participación en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades convierten el receptor de NK-3 en una diana potencial para los trastornos del sistema nervioso central, tales como la ansiedad, la depresión, los trastornos 50 bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters 283:185-188, 2000; Exp. Opin. Ther. Patents 10:939-960, 2000; Neuroscience 74:403-414, 1996; Neuropeptides 32:481-488, 1998) .

La esquizofrenia es uno de los trastornos neuropsiquiátricos principales, caracterizada por alteraciones mentales severas y crónicas. Esta devastadora enfermedad afecta a aproximadamente 1% de la población mundial. Los síntomas se inician en la adultez temprana, seguidos de un periodo de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios (síntomas positivos) , embotamiento emocional, depresión, anhedonia, empobrecimiento del discurso, déficits de memoria y de la atención, así como aislamiento social (síntomas negativos) .

Durante décadas, científicos y médicos han realizado esfuerzos con el objetivo de descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, la complejidad de los trastornos, debido a un amplio abanico de síntomas, ha dificultado dichos esfuerzos. No existen características focales específicas para el diagnóstico de la esquizofrenia y ningún síntoma individual se encuentra presente consistentemente en todos los pacientes. En consecuencia, el diagnóstico de la esquizofrenia como un único trastorno o como una diversidad de trastornos diferentes es una cuestión que se ha debatido pero que todavía no se ha resuelto. La dificultad principal en el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia es la falta de conocimientos sobre la causa y la naturaleza de esta enfermedad. Se han propuesto algunas hipótesis neuroquímicas basándose en estudios farmacológicos, con el fin de racionalizar el desarrollo de una terapia correspondiente: las hipótesis de la dopamina, de la serotonina y del glutamato. Sin embargo, considerando la complejidad de la esquizofrenia, puede resultar necesario un perfil de afinidad a múltiples receptores apropiado de eficacia contra los signos y síntomas positivos y negativos. Además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia preferentemente presentaría una dosis baja, permitiendo la dosificación de una vez al día, debido al bajo cumplimiento de los pacientes esquizofrénicos.

En los últimos años han aparecido en la literatura estudios clínicos con antagonistas selectivos de receptores de NK1 y NK2 que han proporcionado resultados en el tratamiento de la emesis, la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1) y el asma (NK2 y NK1) . Los datos más interesantes han sido producidos en el tratamiento de la emesis, náuseas y depresión inducidas por la quimioterapia con NK1 y en el asma con los antagonistas de receptores de NK2. En contraste, no han aparecido datos clínicos en la literatura sobre los antagonistas de receptores de NK3 hasta el año 2000. Osanetant (SR 142.801) , de Sanofi-Synthelabo, ha sido el primer antagonista no peptídico potente y selectivo identificado, descrito para los receptores de la taquiquinina NK3 para el potencial tratamiento de la esquizofrenia, que ha sido publicado en la literatura (Current Opinion in Investigational Drugs 2 (7) :950-956, 2001, y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decision Resources, Inc., Waltham, Massachusetts) . El fármaco propuesto, SR 142.801, se ha demostrado en un ensayo de fase II que es activo sobre los síntomas positivos de la esquizofrenia, tales como las alteraciones del comportamiento, los delirios, las alucinaciones, las emociones extremas, la actividad motora excitada y el habla incoherente, aunque inactivo en el tratamiento de los síntomas negativos, que son la depresión, la anhedonia, el aislamiento social o los déficits de memoria y de atención.

Los antagonistas de receptores de la neuroquinina-3 han sido descritos como útiles en el dolor o la inflamación, así como en la esquizofrenia, Exp. Opinion Ther. Patents 10 (6) :939-960, 2000, y Current Opinion in Investigational Drugs 2 (7) :950-956, 2001, y Psychiatric Disorders, estudio 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decision Resources, Inc., Waltham, Massachusetts) .

Son objetivos de la presente invención nuevos compuestos de fórmula I, su preparación, medicamentos basados en un compuesto según la invención y su producción, así como la utilización de compuestos de fórmula I en el control o prevención de enfermedades tales como la depresión, el dolor, los trastornos bipolares, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) .

Las indicaciones preferentes utilizando los compuestos de la presente invención son la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) .

Las definiciones siguientes de los términos generales utilizados en la presente descripción resultan aplicables con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. Los grupos de alquilo inferior preferentes son grupos con 1 a 4 átomos de carbono.

La expresión "alquilo inferior sustituido con halógeno" se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que se sustituye por lo menos un átomo de hidrógeno con halógeno, por ejemplo -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 y similares. Los... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula general I:

en el que:

R1 es hidroxi o NR’R", R' y R'' son, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo o pueden formar conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos un anillo heteroalquilo, R2 es hidrógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8, halógeno, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi-C1-8 sustituido con halógeno, ciano o S (O) 2-alquilo-C1-8, R3 es alquilo C1-8, - (CH2) m-arilo, opcionalmente sustituido con halógeno, o es - (CH2) m-cicloalquilo, R4 y R5 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o son - (CR2) m-arilo o - (CR2) m-heteroarilo, en los que los anillos pueden sustituirse con uno o más sustituyentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, NR'R'' o con alcoxi-C1-8 sustituido con halógeno, o son - (CR2) m-cicloalquilo, opcionalmente sustituido con hidroxi o con arilo, o son un anillo heteroalquilo, opcionalmente sustituido con =O ó con - (CR2) m-arilo, o R4 y R5 son, conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos un sistema de anillos heterocíclicos opcionalmente sustituido con alquilo C1-8, arilo o arilo sustituido con halógeno, y R puede ser, independientemente, hidrógeno, alquilo-C1-8 o alquilo-C1-8 sustituido con hidroxilo, n es 1 ó 2, m es 0, 1 ó 2,

o una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma tautomérica del mismo, en el que arilo se refiere a un radical hidrocarburo aromático cíclico que consiste de uno o más anillos fusionados que contiene 6 a 14 átomos de carbono en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, heteroarilo se refiere a un radical hidrocarburo aromático cíclico que consiste de uno o más anillos fusionados que contienen 5 a 14 átomos anulares, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, y que contiene por lo menos un heteroátomo, seleccionado de entre N, O o S; anillo heteroalquilo se refiere a un anillo alquilo de cinco o seis elementos, en el que uno o dos átomos de carbono se sustituyen por N, S ó O.

2. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que R3 es - (CH2) m-arilo, en el que m es 1 y uno de R4 o R3 es - (CH2) m-heteroarilo, opcionalmente sustituido con metilo, en el que m es 0 ó 1.

3. Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 2, en el que los compuestos son: (piridín-3-ilmetil) -amida de ácido 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -4-bencil-piperidín-4-carboxílico, (piridín-3-ilmetil) -amida de ácido 4-bencil-1- (4-hidroxi-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, (furán-2-ilmetil) -amida de ácido 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -4-bencil-piperidín-4-carboxílico o (1-metil-1H-pirazol-4-il) -amida de ácido 4-bencil-1- (4-hidroxi-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico.

4. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que R3 es - (CH2) m-arilo, en el que m es 1 y opcionalmente sustituido con halógeno, y uno de R4 o R5 es - (CH2) m-fenilo, en el que m es 1.

5. Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 4, en el que los compuestos son: bencilamida de ácido 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -4- (4-fluoro-bencil) -piperidín-4-carboxílico, bencilamida de ácido 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -4-bencil-piperidín-4-carboxílico, bencilamida de ácido 4-bencil-1- (4-dimetilamino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, bencilamida de ácido 4-bencil-1- (4-ciclopropilamino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, bencilamida de ácido 4-bencil-1- (7-cloro-6-fluoro-4-hidroxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, bencilamida de ácido 4-bencil-1- (4-hidroxi-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico,

bencil-metil-amida 4-bencil-1- (4-hidroxi-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, bencilamida de ácido 4-bencil-1- (4-hidroxi-6-isopropoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, bencilamida de ácido 4-bencil-1- (6-fluoro-4-hidroxi-7-metoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, bencilamida de ácido 4-bencil-1- (7-difluorometoxi-4-hidroxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, bencilamida de ácido 4-bencil-1- (4-hidroxi-7-metoxi-6-metil-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, bencilamida de ácido 4-bencil-1- (4-hidroxi-6-isopropoxi-7-metoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, bencilamida de ácido 4-bencil-1- (4-hidroxi-7-isopropoxi-6-metoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, bencilamida de ácido 4-bencil-1- (6-cloro-4-hidroxi-7-metoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, bencilamida de ácido 4-bencil-1- (6-difluorometoxi-7-etoxi-4-hidroxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, bencilamida de ácido 4-bencil-1- (4-hidroxi-7-metoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, bencilamida de ácido 4-bencil-1- (4-hidroxi-7-isopropoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, bencilamida de ácido 4-bencil-1- (6-ciano-4-hidroxi-7-metoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, bencilamida de ácido 4-bencil-1- (4-hidroxi-7-trifluorometil-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico o bencilamida de ácido 4-bencil-1- (4-hidroxi-7-trifluorometoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico.

6. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que R3 es - (CH2) m-arilo, en el que m es 1 y uno de R4 o R5 es - (CH2) m-arilo, en el que m es 0 y arilo no es fenilo, opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno.

7. Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 6, en el que los compuestos son: indán-2-ilamida de ácido 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -4-bencil-piperidín-4-carboxílico, (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalén-1-il) -amida de ácido 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -4-bencil-piperidín-4carboxílico, (1-hidroxi-indán-2-il) -amida de ácido 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -4-bencil-piperidín-4-carboxílico, ( (1S, 2S) -2-hidroxi-indán-1-il) -amida de ácido 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -4-bencil-piperidín-4-carboxílico, (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalén-2-il) -amida de ácido 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -4-bencil-piperidín-4carboxílico, indán-1-ilamida de ácido 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -4-bencil-piperidín-4-carboxílico, indán-2-ilamida de ácido 4-bencil-1- (4-hidroxi-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, indán-2-il-metil-amida de ácido 4-bencil-1- (4-hidroxi-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalén-2-il) -amida de ácido 4-bencil-1- (4-hidroxi-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4carboxílico, (5-cloro-1-hidroxi-indán-2-il) -amida de ácido 4-bencil-1- (4-hidroxi-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico o (1-hidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalén-2-il) -amida de ácido 4-bencil-1- (4-hidroxi-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín4-carboxílico.

8. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que R3 es - (CH2) m-arilo, en el que m es 1 y uno de R4 o R5 es - (CH2) m-arilo, en el que m es 1, opcionalmente sustituido con OCHF2, Cl ó N (CH3) 2.

9. Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 8, en el que los compuestos son: 4-difluorometoxi-bencilamida de ácido 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -4-bencil-piperidín-4-carboxílico, [1- (4-clorofenil) -etil]-amida de ácido 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -4-bencil-piperidín-4-carboxílico, 4-dimetilamino-bencilamida de ácido 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -4-bencil-piperidín-4-carboxílico, 3, 4-diclorobencilamida de ácido 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -4-bencil-piperidín-4-carboxílico, (2-hidroxi-1-feniletil) -amida de ácido 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -4-bencil-piperidín-4-carboxílico, ( (R) -1-feniletil) -amida de ácido 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -4-bencil-piperidín-4-carboxílico o ( (R) -1-fenilpropil) -amida de ácido 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -4-bencil-piperidín-4-carboxílico.

10. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que R3 es - (CH2) m-arilo, en el que m es 1 y uno de R4 o R5 es un anillo heteroalquilo, opcionalmente sustituido con fenilo.

11. Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 10, siendo el compuesto: [1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -4-bencil-piperidín-4-il]- (2-fenil-pirrolidín-1-il) -metanona.

12. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que R3 es - (CH2) m-arilo, en el que m es 1 y uno de R4 o R5 es - (CH2) m-cicloalquilo, en el que m es 0 ó 1.

13. Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 12, siendo el compuesto: ciclopentilamida de ácido 4-bencil-1- (4-hidroxi-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico o ciclobutilmetilamida de ácido 4-bencil-1- (4-hidroxi-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico.

14. Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1, en el que R3 es alquilo-C1-8 y uno de R4 o R5 es - (CH2) m-arilo, en el que m es 1.

15. Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 14, siendo el compuesto: bencilamida de ácido 1- (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -4-isobutil-piperidín-4-carboxílico.

16. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que R3 es - (CH2) m-cicloalquilo, en el que uno de R4 o R5 es - (CH2) m-arilo, en el que m es 0 ó 1.

17. Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 16, en el que los compuestos son: bencilamida de ácido 4-ciclopropilmetil-1- (4-hidroxi-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico,

bencil-metilamida de ácido 4-ciclopropilmetil-1- (4-hidroxi-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, bencilamida de ácido 4-ciclobutilmetil-1- (4-hidroxi-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, bencil-metilamida de ácido 4-ciclobutilmetil-1- (4-hidroxi-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico, (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalén-2-il) -amida de ácido 4-ciclobutilmetil-1- (4-hidroxi-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4carboxílico o indán-2-ilamida de ácido 4-ciclobutilmetil-1- (4-hidroxi-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico.

18. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que R3 es - (CH2) m-cicloalquilo y uno de R4 o R5 es (CH2) m-cicloalquilo, en el que m es 0.

19. Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 18, siendo el compuesto: ciclopentilamida de ácido 4-ciclobutilmetil-1- (4-hidroxi-6, 7-dimetoxi-quinazolín-2-il) -piperidín-4-carboxílico.

20. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento:

a) el acoplamiento de un compuesto de fórmula:

con un compuesto de fórmula:

para formar un compuesto de fórmula:

en las que los grupos R1, R2, R3, R4 y R5 y n son los indicados en la reivindicación 1, y hal es halógeno, y si se desea, la conversión de los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

21. Medicamento que contiene uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

22. Medicamento según la reivindicación 21 para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) .

23. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) .