Derivados éster como inhibidores de fosfodiesterasa.

Un compuesto de fórmula general (I)

en la que:

la línea rota entre los átomos 1 y 2 significa un enlace sencillo o uno doble;

X e Y son o bien átomos de carbono substituidos con un átomo de hidrógeno, o bien átomos de carbonounidos mediante un enlace sencillo;

W está seleccionado entre el grupo que consiste en O, S(O)m en la que m ≥ 0, 1 ó 2, y NR4, en la que R4 esH, alquilo de C1-C6; alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6;

Z está seleccionado entre el grupo que consiste en (CH2)n en la que n ≥ 0;

R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en

-H y

-alquilo de C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o más substituyentes seleccionados entre elgrupo que consiste en cicloalquilo de C3-C7 y cicloalquenilo de C3-C7;

R2 y R2` son uno o más grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en

-H;

-nitro;

-NR8R9 en la que R8 y R9 son diferentes o el mismo y están independientemente seleccionados entreel grupo que consiste en

-H y

-alquilo de C1-C6, opcionalmente sustituido con fenilo; y

-HNS2R11 en la que R11 es alquilo de C1-C6 o un fenilo opcionalmente substituido con átomos dehalógeno o con un grupo alquilo de C1-C6.

Derivados éster como inhibidores de fosfodiesterasa Campo de la invención La presente invención se refiere a inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4) . Más particularmente, la invención se refiere a compuestos que son nuevos derivados éster, a procedimientos de preparación de dichos compuestos, a composiciones que los contienen y al uso terapéutico de los mismos.

Antecedentes de la invención La obstrucción de las vías respiratorias caracteriza un cierto número de enfermedades respiratorias severas que incluyen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . Los episodios que conducen a la obstrucción de las vías respiratorias incluyen edema de las paredes de las vías respiratorias, producción incrementada de mucosa e inflamación.

Los fármacos para el tratamiento de enfermedades respiratorias tal como asma y COPD son actualmente administrados mediante inhalación. Una de las ventajas de la vía inhaladora sobre la sistémica es la posibilidad de suministrar directamente el fármaco al sitio de acción, evitando cualquier efecto secundario sistémico, dando como resultado, de esta forma, una respuesta clínica más rápida y una relación terapéutica superior.

Los corticoesteroides inhalados son la terapia de mantenimiento actual elegida para el asma y conjuntamente con agonistas beta2 broncodilatadores para el alivio de síntomas agudos, constituyen fundamentalmente la terapia actual para la enfermedad. El control actual de la COPD es en gran parte sintomática mediante la terapia de broncodilatación con anticolinérgicos inhalados y agonistas del adrenoreceptor beta2 inhalado. Sin embargo, los corticosteriodes no reducen la respuesta inflamatoria en la CODP tal como lo hacen en el asma.

Otra clase de agentes terapéuticos que han sido ampliamente investigados en vista de sus efectos anti-inflamatorios para el tratamiento de enfermedades respiratorias inflamatorias como asma y CODP está representada por los inhibidores de las enzimas fosfodiesterasa (PDEs) , en particular de la fosfodiesterasa tipo 4 (denominada en la presente invención en adelante como PDE4) .

En la técnica anterior se han divulgado diversos compuestos que actúan como inhibidores de PDE4. Sin embargo, la utilidad de algunos inhibidores de PDE4 de la primera generación tal como rolipram y piclamilast ha sido limitada debido a sus efectos secundarios indeseables. Dichos efectos incluyen náuseas y emesis debido a su acción sobre la PDE4 en el sistema nervioso central y secreción de ácido gástrico debida a la acción sobre la PDE4 en células parietales en el intestino.

La causa de dichos efectos secundarios ha sido ampliamente investigada.

Se ha informado que la PDE4 existe en dos formas distintas que representan conformaciones diferentes, las cuales se designaron como sitio de unión de rolipram de alta afinidad o HPDE4, especialmente presente en el sistema nervioso central y en células parietales, y sitio de unión de rolipram de baja actividad o LPDE4 (Jacobitz, S. y otros, Mol. Pharmacol., vol. 50, págs. 891-899, (1996) ) , que se encuentra en las células inmunes e inflamatorias. Aunque ambas formas parecen mostrar actividad catalítica, difieren con respecto a su sensibilidad a los inhibidores. En particular los compuestos con afinidad más alta para la LPDE4 parecen ser menos propensos a inducir efectos secundarios tales como náuseas, emesis y secreción gástrica incrementada.

El esfuerzo realizado para la identificación de la LPDE4 ha dado como resultado una ligera mejora en la selectividad para los inhibidores de la PDE4 de segunda generación tal como cilomilast y roflumilast. Sin embargo, incluso estos compuestos no tienen una buena selectividad frente a la LPDE4.

De hecho, de acuerdo con la literatura (Giembycz MA y otros, Expert Opin Investg Drugs, vol. 10, págs. 1361-1379, (2001) ) , el cilomilast tiene una afinidad frente a la HPDE4 comparable a la de frente a la LDPE4, después de administración oral (IC50 de HDPE4 = 120 nM; IC50 de LDPE4 = 90 nM; relación HPDE4/LDPE4 aproximadamente 1, 3) .

Se han divulgado otras clases de compuestos que actúan como inhibidores de la PDE4.

Por ejemplo, el Documento WO 9402465 divulga, entre otros, derivados cetona de fórmula general en la que R1 es alquilo inferior y R2 puede ser alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciclotioalquilo o ciclotioalquenilo.

El Documento WO 9525381 concierne a derivados fenilo tri-substituidos que pertenecen a las clases de éteres y 5 enoléteres.

El Documento WO 2006/064355 concierne a compuestos heterocíclicos útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y alérgicos.

Los inhibidores de PDE4 que tienen una estructura dibenzofurano están divulgados en los Documentos WO 2004/89940 y WO 2004/037805.

Los derivados fenilo tri-susbtituidos útiles como inhibidores de PDE4 están divulgados en el Documento WO 95/35283.

Los análogos N-óxido de piridina de compuestos diarilamina N-substituidos que inhiben los inhibidores de PDE4 están divulgados en el Documento WO 2004/046113.

Los compuestos diarilamina N-substituidos que tienen actividad inhibidora de PDE4 están divulgados en el Docu15 mento WO 2005/061458.

Los derivados de piridina hetero-substituidos que tienen actividad inhibidora de PDE4 están divulgados en el Documento WO 00/64784.

Aunque hasta ahora se han divulgado algunos inhibidores de PDE4, existe aún una necesidad de compuestos más eficaces y mejor tolerados.

En particular, sería altamente ventajoso proporcionar compuestos más selectivos, por ejemplo, dotados con una afinidad superior frente a la LPDE4 en comparación con la HPDE4, con el fin de atenuar o evitar los efectos secundarios asociados con su inhibición.

Los inhibidores de PDE4 de la invención son eficazmente activos tras administración por inhalación y se caracterizan por una corta duración sistémica y, en consecuencia, pueden inducir menos efectos secundarios a la actividad

sistémica de los fármacos.

Sumarios de la invención La invención está dirigida a compuestos que actúan como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4) , a procedimientos de preparación de dichos compuestos, a composiciones que los contienen y al uso terapéutico de los mismos.

En particular la invención está dirigida a nuevos derivados éster de fórmula general (I)

en la que: la línea rota entre los átomos 1 y 2 significa un enlace sencillo o uno doble; X e Y son o bien átomos de carbono substituidos con un átomo de hidrógeno, o bien los átomos de carbono están unidos mediante un enlace sencillo;

W está seleccionado entre el grupo que consiste en O, S (O) m en la que m = 0, 1 ó 2, y NR4, en la que R4 es H, alquilo de C1-C6; alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6; Z está seleccionado entre el grupo que consiste en (CH2) n en la que n = 0; R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en

- H; -alquilo de C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilo de C3-C7 y cicloalquenilo de C3-C7; R2 y R2‘ son uno o más grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -H; 15 -nitro; -NR8R9 en la que R8 y R9 son diferentes o el mismo y están independientemente seleccionados entre el

grupo que consiste en -H; -alquilo de C1-C6, opcionalmente sustituido con fenilo; y

-HNS2R11 en la que R11 es alquilo de C1-C6 o un fenilo opcionalmente substituido con átomos de halógeno o con un grupo alquilo de C1-C6;

R3 es uno o más átomos de cloro; A es un fenilo opcionalmente substituido en el cual el substituyente opcional Rx consiste en uno o más grupos, los cuales pueden ser el mismo o diferentes, y están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -alquilo de C1-C6 opcionalmente substituido con uno o más cicloalquilo de C3-C7; -OR17 en la que R17 está seleccionado entre el grupo que consiste en -alquilo de C1-C6 opcionalmente substituido con uno o más cicloalquilo de C3-C7; -cicloalquilo de C3-C7;

-átomos de halógeno; -nitro;

sales farmacéuticamente aceptables y los N-óxidos correspondientes sobre el anillo piridina de los mismos.

La invención incluye igualmente las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula general (I) y los N-óxidos correspondientes sobre el anillo piridina.

La presente invención proporciona igualmente composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula general (I) solos o en combinación con otros ingredientes activos terapéuticos que incluyen los actualmente usados en el tratamiento de trastornos respiratorios, por ejemplo agonistas de beta2, corticosteroides... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I)

en la que: 5 la línea rota entre los átomos 1 y 2 significa un enlace sencillo o uno doble;

X e Y son o bien átomos de carbono substituidos con un átomo de hidrógeno, o bien átomos de carbono unidos mediante un enlace sencillo; W está seleccionado entre el grupo que consiste en O, S (O) m en la que m = 0, 1 ó 2, y NR4, en la que R4 es H, alquilo de C1-C6; alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6; 10 Z está seleccionado entre el grupo que consiste en (CH2) n en la que n = 0;

R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en -H y -alquilo de C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o más substituyentes seleccionados entre el

grupo que consiste en cicloalquilo de C3-C7 y cicloalquenilo de C3-C7;

R2 y R2‘ son uno o más grupos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -H; -nitro; -NR8R9 en la que R8 y R9 son diferentes o el mismo y están independientemente seleccionados en

tre el grupo que consiste en -Hy -alquilo de C1-C6, opcionalmente sustituido con fenilo; y -HNS2R11 en la que R11 es alquilo de C1-C6 o un fenilo opcionalmente substituido con átomos de halógeno o con un grupo alquilo de C1-C6; R3 es uno o más átomos de cloro; 25 A es un fenilo opcionalmente substituido en el cual el substituyente opcional Rx consiste en uno o más grupos, los cuales pueden ser el mismo o diferentes, y están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -alquilo de C1-C6 opcionalmente substituido con uno o más cicloalquilo de C3-C7; -OR17 en la que R17 está seleccionado entre el grupo que consiste en -alquilo de C1-C6 opcionalmente substituido con uno o más cicloalquilo de C3-C7; -cicloalquilo de C3-C7;

-átomos de halógeno; -nitro; sales farmacéuticamente aceptables y los N-óxidos correspondientes sobre el anillo piridina de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula general (II)

3. El compuesto de la reivindicación 2 de fórmula general (IIA)

4. El compuesto de la reivindicación 3 de fórmula general (IIA’)

5. El compuesto de la reivindicación 3 de fórmula general (IIA’’)

6. El compuesto de la reivindicación 2 de fórmula general (IIB)

7. El compuesto de la reivindicación 6 de fórmula general (IIB’)

8. El compuesto de la reivindicación 6 de fórmula general (IIB’’)

9. El compuesto de la reivindicación 2 seleccionado entre: Ester 2- (3, 5-dicloro-piridin-4-il) -1- (4-metoxi-8-nitro-dibenzofuran-1-il) -vinilo del ácido benzoico, Ester 2- (3, 3-dicloro-piridin-4-il) -1- (4-metoxi-dibenzofuran-1-il) -vinilo del ácido benzoico,

Ester 2- (3, 5-dicloro-piridin-4-il) -1- (4-metoxi-8-amino-dibenzofuran-1-il) -vinilo del ácido benzoico,

Ester 2- (3, 5-dicloro-piridin-4-il) -1- (8-metano-sulfonilaminoamino-4-metoxi-dibenzofuran-1-il) -vinilo del ácido benzoico, Ester 2- (3, 5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il) -1- (4-metoxi-8-nitro-dibenzofuran-1-il) -vinilo del ácido benzoico, Ester 2- (3, 5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il) -1- (4-metoxi-dibenzofuran-1-il) -vinilo del ácido benzoico,

Ester 1- (4-metoxi-8-metano-sulfonilaminoamino-dibenzofuran-1-il) -2- (1-oxi-3, 5-dicloro-piridin-4-il) -vinilo del ácido benzoico, Ester 2- (3, 5-dicloro-piridin-4-il) -1- (4-metoxi-8-nitro-dibenzofuran-1-il) -etilo del ácido benzoico, Ester 2- (3, 3-dicloro-piridin-4-il) -1- (4-metoxi-dibenzofuran-1-il) -etilo del ácido benzoico, Ester 1- (4-metoxi-8-nitro-dibenzofuran-1-il) -2- (1-oxi-3, 5-dicloro-piridin-4-il) -etilo del ácido benzoico, 15 Ester 1- (4-metoxi-dibenzofuran-1-il) -2- (1-oxi-3, 5-dicloro-piridin-4-il) -etilo del ácido benzoico, Ester 1- (3-cloro-4-metoxi-dibenzofuran-1-il) -2- (3, 5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il) -etilo del ácido benzoico.

10. El compuesto de la reivindicación 2, el cual es éster 2- (3, 5-dicloro-piridin-4-il) -1- (4-metoxi-8-amino-dibenzofuran1-il) -vinilo del ácido benzoico (compuesto 4) .

11. El compuesto de la reivindicación 2, el cual es éster 1- (4-metoxi-8-metanosulfonilamino-dibenzofuran-1-il) -2- (120 oxi-3, 5-dicloro-piridin-4-il) -vinilo del ácido benzoico (compuesto 8) .

12. El compuesto de la reivindicación 2, el cual es éster 2- (3, 5-dicloro-piridin-4-il) -1- (8-metanosulfonilamino-4-metoxidibenzofuran-1-il) -vinilo del ácido benzoico (compuesto 5) .

13. El compuesto de la reivindicación 2, el cual es éster 2- (3, 5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il) -1- (4-metoxi-dibenzofuran-1il) -vinilo del ácido benzoico (compuesto 7) .

14. El compuesto de la reivindicación 2, el cual es éster 2- (3, 5-dicloro-1-oxi-piridin-4-il) -1- (4-metoxi-8-nitrodibenzofuran-1-il) -vinilo del ácido benzoico (compuesto 6) .

15. El compuesto de la reivindicación 2, el cual es éster 2- (3, 5-dicloro-piridin-4-il) -1- (4-metoxi-8-nitro-dibenzofuran-1il) -vinilo del ácido benzoico (compuesto 1) .

16. El compuesto de la reivindicación 2, el cual es éster 2- (3, 5-dicloro-piridin-4-il) -1- (4-metoxi-dibenzofuran-1-il) -vinilo 30 del ácido benzoico (compuesto 2) .

17. Una composición farmacéutica que comprende los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 mezclada con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17 adecuada para administración por inhalación. 26

19. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 17 ó 18, en la que dicha composición comprende además un segundo componente seleccionado entre las clases de agonistas beta2, corticosteroides y anticolinérgicos o agentes antimuscarínicos.

20. El uso de cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento.

21. El uso de cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad del tracto respiratorio caracterizada por la obstrucción de las vías respiratorias.

22. El uso de cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad, trastorno o estado inflamatorio seleccionado entre el grupo 10 que consiste en asma o bronquitis crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) .

23. Un dispositivo que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 19.

24. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 23 que es un inhalador de polvo seco de una sola dosis o multidosis.

25. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 23 que es un inhalador de dosis medida.

26. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 23 que es un nebulizador de niebla suave.

27. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (IIA) de acuerdo con la reivindicación 3, que incluye las etapas de: a) reducción de un derivado etanona de fórmula general (5) para dar un derivado alcohol de fórmula general (6) ; b) adición de un ácido adecuado de fórmula AZCOOH a una solución del derivado alcohol de fórmula general (6) .

28. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (IIB) de acuerdo con la reivindicación 6, que incluye las etapas de: a) reacción de un cloruro de acilo de fórmula (3) con una 4-metil piridina de fórmula (4) para dar un derivado etanona de fórmula general (5) ; b) aislamiento de la etanona obtenida; c) reacción de la etanona de la etapa b) con una base fuerte en un disolvente aprótico con el fin de obtener el enolato reactivo correspondiente, seguido de adición de un cloruro de acilo adecuado AZCOCl en una relación equimolar o en un ligero exce

so, en la que A y Z son tal como se han definido anteriormente.