Derivados diméricos de artemisinina y aplicación en terapia anticancerosa.

Derivado dimérico de la artemisinina 10-trifluorometilada de fórmula (I):

**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,

para el que:

- a y b representan, independientemente uno del otro, 1 o 2, pero pueden representar 1 al mismo tiempo,

- A representa:

- un heteroátomo seleccionado de entre un átomo de nitrógeno, de oxígeno y de azufre,estando el átomo de nitrógeno eventualmente sustituido por un radical R1 seleccionado de entre unátomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilalquilo(C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), heterociclo-alquilo (C1-C6), arilo eventualmente sustituido,

heteroarilo eventualmente sustituido, -COR2, -CO2R2, -C(O)NR2R2bis, -SO2R2, -CH2C(O)OR2 y-CH2C(O)NR2R2bis,

representando R2 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6),poliamino eventualmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8), aril-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), ariloeventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido, y

representando R2bis un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), o

- un heterociclo saturado que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados de entre los átomos deoxígeno, de azufre y de nitrógeno, de los cuales por lo menos un átomo de nitrógeno está unido alcarbono 10.

Derivados diméricos de artemisinina y aplicación en terapia anticancerosa.

La presente invención se refiere a derivados diméricos de la 10-trilfuorometilartemisinina enlazados por un lado por un carbono en la posición 10 y, por otro lado por un carbono en la posición 16, así como a su utilización en el tratamiento contra el cáncer.

Las propiedades citotóxicas de los derivados de artemisinina se pusieron en evidencia en 1992 [Acta Pharmacol.

Sin., 13, 541-3, (1992) ], confiriendo así a estos compuestos una utilización potencial como anticanceroso. Después, resultó que los derivados diméricos de la artemisinina poseían unas actividades citotóxicas a veces superiores a las de los monómeros correspondientes [J. Nat. Prod., 56, 849-56, (1993) , J. Nat. Prod., 60, 325-30, (1997) ].

Por lo tanto, numerosos trabajos que pretenden preparar nuevos dímeros de artemisinina han sido emprendidos por

varios equipos de investigación en todo el mundo. La mayoría de estos dímeros son dímeros de C-10, es decir unidos por su carbono en la posición 10, derivados éteres de la dihidroartemisinina [Bioorg. Med. Chem., 5, 1257-65, (1997) ] o de análogos no cetálicos más estables metabólicamente, en los que el átomo de oxígeno exocíclico de la función cetal ha sido sustituido por un grupo CH2 (grupo X en el esquema siguiente) [J. Med. Chem., 42, 4275-80, (1999) ]. Se han descrito asimismo unos dímeros de C-16 [J. Med. Chem., 44, 4688-95, (2001) ].

La artemisinina y sus derivados tales como el arteméter o el artesunato de sodio, los más conocidos, se utilizan ampliamente en el tratamiento del paludismo. Sin embargo, la principal limitación de estos derivados reside en la poca biodisponibilidad del núcleo artemisinina, cuya función cetal se hidroliza rápidamente en el organismo, lo cual

En el marco de la investigación de nuevos derivados estables de artemisinina para el tratamiento del paludismo, unos estudios llevados a cabo en el laboratorio BioCIS de la Faculté de Pharmacie de Chatenay-Malabr y han llevado a la síntesis de derivados 10-trifluorometilados de la artemisinina (documento WO 03/035651) . La introducción de un grupo trifluorometilo estabiliza la función cetálica, lo cual tiene por consecuencia aumentar de manera muy significativa la estabilidad de estos compuestos y prolongar su duración de acción, en particular durante la administración de los compuestos por vía oral.

Una revisión reciente detalla con precisión las ventajas de los derivados trifluorometilados de la artemisinina en los planos químicos y farmacológicos [J. P. Bégué, D. Bonnet-Delpon, ChemMedChem, 2, 608-24, (2007) ].

Una primera serie de dímeros de 10-trifluorometilartemisinina unidos por sus átomos de carbono en posición C16 se ha desarrollado con unos perfiles de actividad antiproliferativa satisfactorios (solicitud FR 07/60266) .

La presente invención se refiere más específicamente a dímeros de 10-trifluorometilartemisinina unidos en posición C10 sobre un núcleo y C16 sobre el otro núcleo, compuestos que presentan una mejor citotoxicidad que la de los dímeros unidos por sus átomos de carbono en posición C16, tales como los descritos en el documento FR 07/60266.

La presente invención se refiere asimismo a dímeros de 10-trifluorometilarteminisina en los que uno solo de los puentes endoperóxidos está reducido en puente éter, o bien por el lado C10, o bien por el lado C16. En efecto, los dímeros de tipo "mono-endoperóxido" conservan propiedades citotóxicas significativas, y más particularmente los dímeros en los que se ha reducido el puente endoperóxido por el lado C16.

La presente invención tiene más particularmente por objeto un derivado dimérico de la artemisinina 10trifluorometilada de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,

para el que: 15

- a y b representan, independientemente uno del otro, 1 o 2, pero no pueden representar 1 al mismo tiempo,

- A representa:

• un heteroátomo seleccionado de entre un átomo de nitrógeno, de oxígeno y de azufre,

estando el átomo de nitrógeno eventualmente sustituido por un radical R1 seleccionado de entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , arilalquilo (C1-C6) , heteroarilalquilo (C1-C6) , heterocicloalquilo (C1-C6) , arilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, -COR2, -CO2R2, -C (O) NR2R2bis, -SO2R2, -CH2C (O) OR2 y

- CH2C (O) NR2R2bis,

representando R2 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , poliamino eventualmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) , arilalquilo (C1-C6) , heteroarilalquilo (C1-C6) , arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido, y representando R2bis un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) , o • un heterociclo saturado que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados de entre los átomos de oxígeno, de azufre y de nitrógeno, entre ellos por lo menos un átomo de nitrógeno unido al carbono 10,

-

representa un enlace simple cuando A representa un átomo de oxígeno o de azufre o un heterociclo, o representa un enlace simple o un doble enlace cuando A representa un átomo de nitrógeno, estando dicho átomo de nitrógeno sustituido por un radical R1 tal como se ha definido anteriormente cuando representa un enlace simple,

- B representa un grupo -CH2-Y-, -C (=O) -Y- o -CH (OR3) -, representando Y O, S, N-R1 o un heterociclo, siendo R1 tal como se ha definido anteriormente, y representando R3 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) o arilo, y

- X representa:

representa un doble enlace:

un grupo =C (X1) - (O-X2) c-, representando X1 y X2, independientemente uno del otro, un grupo alquilo (C1-C6) o alquenilo (C2-C6) , y representando c 0 o 1, o

• cuando

• cuando

representa un enlace simple:

• un grupo (C1-C6) alquilo eventualmente sustituido por uno o varios grupos OH; alquenilo (C2-C6) ; alquinilo (C2-C6) ; [alquilo (C1-C6) ]n- cicloalquilo (C3-C8) -[alquilo (C1-C6) ]p; [alquilo (C1-C6) ]n-heterociclo[alquilo (C1-C6) ]p; [alquilo (C1-C6) ]n-aril-[ alquilo (C1-C6) ]p; [alquilo (C1-C6) ]n-heteroaril-[alquilo (C1-C6) ]p; representando n y p, independientemente uno del otro, 0 o 1,

• un grupo -CO- (CH2) q- o -CO- (CH2) q-CO- para el cual q representa un número entero igual a 1, 2, 3 o 4, o

• un grupo -COr- (CH2) s-Z- (CH2) t-COu- para el cual r y u representan, independientemente uno del otro, un número entero igual a 0 o 1,

s y t representan, independientemente uno del otro, un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4, y

Z representa un grupo -S-, -S-S-, -SO-, -SO2-, -Se-Se-, -O-P (O) (OR3) -O-, -NR1-, cicloalquilo (C3-C8) , arilo o heteroarilo, siendo R1 y R3 tales como se han definido anteriormente.

Los derivados diméricos de la presente invención poseen así las ventajas de los monómeros fluorados evocadas anteriormente, presentando al mismo tiempo buenas propiedades antitumorales.

En la presente invención, se entiende por "farmacéuticamente aceptable", lo que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente, ni de otra manera, no deseable, y que es aceptable para una utilización veterinaria así como en farmacéutica humana.

Por "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto, se entiende designar en la presente invención unas sales que son farmacéuticamente aceptables, tal como se define en la presente memoria, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales comprenden:

(1) los hidratos y los solvatos,

(2) las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares; o formadas con unos ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, el ácido bencenosulfónico, el ácido benzoico, el ácido alcanforsulfónico, el ácido cítrico, el ácido etano-sulfónico, el ácido fumárico, el ácido glucoheptónico, el ácido glucónico, el ácido glutámico, el ácido glicólico, el ácido hidroxinaftoico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido láctico, el ácido maleico, el ácido málico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido mucónico, el ácido 2-naftalensulfónico, el ácido propiónico, el ácido salicílico, el ácido succínico, el ácido dibenzoil-L-tártrico, el ácido tártrico, el ácido p-toluensulfónico, el... [Seguir leyendo]

1. Derivado dimérico de la artemisinina 10-trifluorometilada de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para el que:

-a y b representan, independientemente uno del otro, 1 o 2, pero pueden representar 1 al mismo tiempo.

10. A representa:

• un heteroátomo seleccionado de entre un átomo de nitrógeno, de oxígeno y de azufre,

estando el átomo de nitrógeno eventualmente sustituido por un radical R1 seleccionado de entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , arilalquilo (C1-C6) , heteroaril-alquilo (C1-C6) , heterociclo-alquilo (C1-C6) , arilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, -COR2, -CO2R2, -C (O) NR2R2bis, -SO2R2, -CH2C (O) OR2 y -CH2C (O) NR2R2bis,

representando R2 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , poliamino eventualmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) , aril-alquilo (C1-C6) , heteroaril-alquilo (C1-C6) , arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido, y

representando R2bis un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) , o 25

• un heterociclo saturado que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados de entre los átomos de oxígeno, de azufre y de nitrógeno, de los cuales por lo menos un átomo de nitrógeno está unido al carbono 10,

-

representa un enlace simple cuando A representa un átomo de oxígeno o de azufre o un heterociclo, o representa un enlace simple o un doble enlace cuando A representa un átomo de nitrógeno, estando dicho átomo de nitrógeno sustituido por un radical R1 tal como se ha definido anteriormente cuando representa un enlace simple,

- B representa un grupo -CH2-Y-, -C (=O) -Y- o -CH (OR3) -,

representando Y O, S, N-R1 o un heterociclo, siendo R1 tal como se ha definido anteriormente, y

representando R3 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o arilo (C1-C6) , y 40

- X representa:

• cuando representa un doble enlace:

un grupo =C (X1) - (O-X2) c-, representando X1 y X2, independientemente uno del otro, un grupo alquilo (C1-C6) o alquenilo (C2-C6) , y representando c 0 o 1, o • cuando representa un enlace simple:

• un grupo alquilo (C1-C6) eventualmente sustituido por uno o varios grupos OH; alquenilo (C2-C6) ; alquinilo (C2-C6) ; [alquilo (C1-C6) ]n-cicloalquil (C3-C8) -[alquilo (C1-C6) ]p; [alquilo (C1-C6) ]n-heterociclo[alquilo (C1-C6) ]p; [alquilo (C1-C6) ]n-arilo-[alquilo (C1-C6) ]p; [alquilo (C1-C6) ]n-heteroaril-[alquilo (C1-C6) ]p; representando n y p , independientemente uno del otro, 0 o 1,

• un grupo -CO- (CH2) q- o -CO- (CH2) q-CO- para el cual q representa un número entero igual a 1, 2, 3 o 4, o • un grupo -COr- (CH2) s-Z- (CH2) t-COu- para el cual r y u representan, independientemente uno del otro, un número entero igual a 0 o 1,

s y t representan, independientemente uno del otro, un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4, y

Z representa un grupo -S-, -S-S-, -SO-, -SO2-, -Se-Se-, -O-P (O) (OR3) -O-, -NR1-, cicloalquilo, arilo o 5 heteroarilo (C3-C8) , siendo R1 y R3 tales como se han definido anteriormente.

2. Derivado dimérico según la reivindicación 1, caracterizado porque A representa un átomo de oxígeno o de nitrógeno.

3. Derivado dimérico según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque B representa un grupo -CH2O-, -CH2NR1-, -C (=O) NR1-, -CH (OR3) -y - CH2- (heterociclo) -, siendo R1 y R3 tales como se han definido en la reivindicación 1.

4. Derivado dimérico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque representa un 15 enlace simple y X representa un grupo alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alquilo (C1-C6) -heteroarilalquilo (C1-C6) , - (CH2) q-NR1- o - CO- (CH2) q-, siendo q tal como se ha definido en la reivindicación 1.

5. Derivado dimérico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se selecciona de entre los compuestos siguientes: 20

6. Derivado dimérico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su utilización como medicamento, 5 destinado en particular al tratamiento del cáncer.

7. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un derivado dimérico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque comprende además por lo menos otro principio activo, seleccionado ventajosamente de entre los agentes anticancerosos tales como la 6-mercaptopurina, la fludarabina, la cladribina, la pentostatina, la citarabina, el 5-fluorouracilo, la gemcitabina, el metotrexato, el raltitrexed, el irinotecán, el topotecán, el etopósido, la daunorubicina, la doxorubicina, la epirubicina, la idarubicina, la pirarubicina, la mitoxantrona, la clormetina, la ciclofosfamida, la ifosfamida, el melfalano, el clorambucilo, el busulfano, la carmustina, la fotemustina, la estreptozocina, el carboplatina, el cisplatino, el oxaliplatino, la procarbazina, la dacarbazina, la bleomicina, la vinblastina, la vincristina, la vindesina, la vinorelbina, el paclitaxel, el docetaxel, la L-asparaginasa, la flutamida, la nilutamida, la bicalutamida, el acetato de ciproterona, la triptorelina, la leuprorelina, la goserelina, la buserelina, el formestano, la aminoglutetimida, el anastrazol, el letrozol, el tamoxifeno,

la octreótida y la lanreótida.

9. Composición farmacéutica que comprende:

(i) por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y

(ii) por lo menos otro principio activo,

como productos de combinación para una utilización simultánea, separada o espaciada en el tiempo.

10. Composición según la reivindicación 9, caracterizada porque el (los) principio (s) activo (s) se selecciona (n) de entre los agentes anticancerosos tales como la 6-mercaptopurina, la fludarabina, la cladribina, la pentostatina, la citarabina, el 5-fluorouracilo, la gemcitabina, el metotrexato, el raltitrexed, el irinotecán, el topotecán, el etopósido, la daunorubicina, la doxorubicina, la epirubicina, la idarubicina, la pirarubicina, la mitoxantrona, la clormetina, la ciclofosfamida, la ifosfamida, el melfalano, el clorambucilo, el busulfano, la carmustina, la fotemustina, la estreptozocina, el carboplatina, el cisplatino, el oxaliplatino, la procarbazina, la dacarbazina, la bleomicina, la vinblastina, la vincristina, la vindesina, la vinorelbina, el paclitaxel, el docetaxel, la L-asparaginasa, la flutamida, la nilutamida, la bicalutamida, el acetato de ciproterona, la triptorelina, la leuprorelina, la goserelina, la buserelina, el formestano, la aminoglutetimida, el anastrazol, el letrozol, el tamoxifeno, la octreótida y la lanreótida.

11. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, para su utilización como medicamento destinado al 25 tratamiento del cáncer.

12. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se obtiene por acoplamiento de un compuesto de fórmula (II) siguiente:

para la cual a es tal como se ha definido en la reivindicación 1, y Z1 representa un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de bromo, o un grupo -OH, -NH2 o -NHR1, siendo R1 tal como se ha definido en la reivindicación 1,

con un compuesto de fórmula (III) siguiente:

para la cual b es tal como se ha definido en la reivindicación 1, y Z2 representa un grupo -CH2OH, -CHO, -COOH, -CH2N3, -CH2NH2 o -CH2Hal, en el que Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de bromo.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque un compuesto de fórmula (I) para el cual B = -CH2Y- o -C (=O) Y-, siendo Y tal como se ha definido en la reivindicación 1, se prepara mediante acoplamiento entre los compuestos (II) y (III) y un compuesto de fórmula (IV) siguiente:

Z3-X-Z4 (IV) ,

siendo X tal como se ha definido en la reivindicación 1,

representando Z3 un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo o de cloro, o un grupo -OH, -NHR1, -SH, -N3, o -C (=O) R4, siendo R1 tal como se ha definido en la reivindicación 1, y representando R4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) , y

representando Z4 un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo o de cloro, o un grupo -OH, -NHR1, -SH, -N3 o un heterociclo que comprende por lo menos un grupo NH intracíclico, siendo R1 tal como se ha definido en la reivindicación 1.

14. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque un compuesto de fórmula (I) para el cual B =

-CH (OR3) -, siendo R3 tal como se ha definido en la reivindicación 1, se prepara mediante acoplamiento entre los 5 compuestos (II) y (III) , siendo Z2 = -CHO, y un compuesto de fórmula (V) siguiente:

Z5-X-Z6 (V) ,

siendo X tal como se ha definido en la reivindicación 1,

representando Z5 un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo o de cloro, o un grupo -OH, -NHR1, -SH, -N3, o -C (=O) R4, siendo R1 tal como se ha definido en la reivindicación 1 y representando R4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) , y

representando Z6 un átomo de hidrógeno ácido o un átomo de halógeno.