Derivados del Factor VII de coagulación.
Polipéptido del factor VII que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n.
º: 1 o una variante de la misma, donde el polipéptido del Factor VII tiene la misma actividad o mayor actividad en comparación con el Factor VIIa recombinante de tipo salvaje humano donde una cisteína se ha añadido al extremo C-terminal de SEC ID n.º: 1 o de la variante de la misma.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/DK2002/000189.
Solicitante: NOVO NORDISK HEALTH CARE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: Thurgauerstrasse 36/38 8050 Zürich SUIZA.
Inventor/es: OLSEN, OLE HVILSTED, PERSSON,EGON.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01H4/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01H NOVEDADES VEGETALES O PROCEDIMIENTOS PARA SU OBTENCION; REPRODUCCION DE PLANTAS POR TECNICAS DE CULTIVO DE TEJIDOS. › Reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos.
- A01H5/00 A01H […] › Angiospermas,es decir, plantas con flores, caracterizadas por sus partes vegetales; Angiospermas caracterizadas de forma distinta que por su taxonomía botánica.
- A01K67/00 A01 […] › A01K CRÍA DE ANIMALES; AVICULTURA; APICULTURA; PISCICULTURA; PESCA; ANIMALES PARA CRIA O REPRODUCCIÓN, NO PREVISTOS EN OTRO LUGAR; NUEVAS VARIEDADES DE ANIMALES. › Cría u obtención de animales, no prevista en otro lugar; Nuevas razas de animales.
- A01K67/027 A01K […] › A01K 67/00 Cría u obtención de animales, no prevista en otro lugar; Nuevas razas de animales. › Nuevas razas de vertebrados.
- A61K38/22 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Hormonas (derivados de pro-opiomelanocortina, pro-encefalina o pro-dinorfina A61K 38/33, p. ej. corticotropina A61K 38/35).
- A61K38/36 A61K 38/00 […] › Factores de coagulación sanguínea o de fibrinolisis.
- A61K38/43 A61K 38/00 […] › Enzimas; Proenzimas; Sus derivados.
- A61K38/48 A61K 38/00 […] › que actúan sobre enlaces peptídicos (3.4).
- A61P7/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
- A61P7/04 A61P 7/00 […] › Antihemorrágicos; Procoagulantes; Hemostáticos; Antifibrinolíticos.
- C07K14/745 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Factores de coagulación sanguínea o de fibrinolisis.
- C07K14/81 C07K 14/00 […] › Inhibidores de proteasa.
- C07K19/00 C07K […] › Péptidos híbridos (Inmoglobulinas híbridas compuestas solamente de inmoglobulinas C07K 16/46).
- C12N15/09 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
- C12N15/15 C12N 15/00 […] › Inhibidores de proteasas, p. ej. antitrombina, antitripsina, hirudina.
- C12N15/63 C12N 15/00 […] › Introducción de material genético extraño utilizando vectores; Vectores; Utilización de huéspedes para ello; Regulación de la expresión.
- C12N5/00 C12N […] › Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00).
- C12N5/10 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
- C12P21/02 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA. › C12P 21/00 Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00). › que tienen una secuencia conocida de varios aminoácidos, p. ej. glutation.
PDF original: ES-2432967_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados del Factor VII de coagulación
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos derivados del Factor VII de coagulación humana, polipéptidos del Factor VII, así como a constructos de polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores y células huésped que comprenden y que expresan el polinucleótido, composiciones farmacéuticas que comprenden derivados del Factor VII, usos y métodos de tratamiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La coagulación de la sangre es un proceso que consiste en una interacción compleja de varios componentes (o factores) sanguíneos que eventualmente originan un coágulo de fibrina. Generalmente, los componentes sanguíneos que participan en lo que se ha denominado como la "cascada" de coagulación, son proteínas enzimáticamente inactivas (proenzimas o zimógenos) que se convierten en enzimas proteolíticas por la acción de un activador (que por sí mismo es un factor de coagulación activado) . Los factores de coagulación que han sido sometidos a tal conversión se conocen generalmente como "factores activos", y son designados por la adición de la letra "a" al nombre del factor de coagulación (p. ej., Factor VIIa) .
La iniciación del proceso hemostático es mediada por la formación de un complejo entre el factor tisular, expuesto como resultado de una herida en la pared del vaso, y el Factor VIIa. Entonces, este complejo convierte los Factores IX y X a sus formas activas. El Factor Xa convierte cantidades limitadas de protrombina a trombina en la célula portadora del factor tisular. La trombina activa las plaquetas y los Factores V y VIII convirtiéndolos en Factores Va y VIIIa, ambos cofactores en el proceso adicional que conduce al estallido completo de la trombina. Este proceso incluye la generación del Factor Xa por el Factor IXa (en complejo con el Factor VIIIa) y ocurre en la superficie de plaquetas activadas. La trombina convierte finalmente el fibrinógeno a fibrina dando como resultado la formación de un coágulo de fibrina.
El Factor VII es un rastro de glicoproteína de plasma que circula en la sangre como un zimógeno monocatenario. El zimógeno es catalíticamente inactivo. El Factor VII monocatenario se puede convertir a Factor VIIa bicatenario mediante el Factor Xa, Factor Xlla, Factor IXa, Factor VIIa o trombina in vitro. Se cree que el Factor Xa es el principal activador fisiológico del Factor VII. La conversión del Factor VII zimógeno en la molécula activada bicatenaria ocurre por escisión de un enlace peptídico Arg152-IIe153 interno.
Con frecuencia es conveniente estimular o bloquear selectivamente la cascada de coagulación en un sujeto. El Factor VIIa ha sido usado para controlar trastornos de sangrado que tienen diferentes causas, tales como deficiencias del factor de coagulación (p. ej., hemofilia A y B o deficiencia de Factores XI o VII de coagulación) o inhibidores del factor de coagulación. El Factor VIIa también ha sido usado para controlar un sangrado excesivo en sujetos con una cascada de coagulación sanguínea que funciona normalmente (sin deficiencias o inhibidores del factor de coagulación contra cualquiera de los factores de coagulación) . Dicho sangrado puede, por ejemplo, ser provocado por una función defectuosa de las plaquetas, trombocitopenia o enfermedad de von Willebrand. El sangrado también es un problema principal junto con la cirugía y otras formas de daño tisular.
La Patente Europea n.º 200, 421 (ZymoGenetics) se refiere a la secuencia de nucleótidos que codifica el Factor VII humano y la expresión recombinante del Factor VII en células de mamífero.
Dickinson et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 93, 14379-14384, 1996) se refiere a polipéptidos del Factor VII donde Lys157, Val158, Glu296, Met298, Asp334, Ser336 o Lys337 han sido individualmente sustituidos por Ala. lwanaga et al. (Thromb. Haemost. (suplemento de agosto 1999) , 466, resumen 1474) se refiere a variantes del Factor VIIa donde los residuos 316-320 son eliminados o los residuos 311-322 son sustituidos por los residuos correspondientes de tripsina.
Los anticoagulantes tales como heparina, cumarina, derivados de cumarina, derivados de indandiona u otros agentes se pueden utilizar para bloquear selectivamente la cascada de coagulación en un paciente, por ejemplo, durante la diálisis de riñón, o para tratar la trombosis venosa profunda, coagulación intravascular diseminada (DIC, por sus siglas en inglés) , y un huésped de otros trastornos médicos. Por ejemplo, el tratamiento de heparina o tratamiento extracorpóreo con ión citrato (Pat. EE. UU n.º 4, 500, 309) se puede utilizar en la diálisis para prevenir la coagulación durante el curso del tratamiento. La heparina se utiliza también en la prevención de la trombosis venosa profunda en pacientes sometidos a cirugía.
No obstante, el tratamiento con heparina y otros anticoagulantes puede tener efectos secundarios indeseables. Generalmente, los anticoagulantes disponibles actúan en todo el cuerpo, actuando preferentemente en un sitio del coágulo en concreto. La heparina, por ejemplo, puede causar un sangrado abundante. Además, con una vida media de aproximadamente 80 minutos, la heparina se depura rápidamente de la sangre, necesitando una administración frecuente. Ya que la heparina actúa como un cofactor para la antitrombina III (AT III) , y la AT III disminuye rápidamente en el tratamiento DIC, con frecuencia es difícil mantener la dosis de heparina apropiada, precisando un control continuo de la AT III y los niveles de heparina. La heparina no produce ningún efecto si la disminución de AT III es extrema. Además, el uso prolongado de la heparina también puede aumentar la agregación plaquetaria y reducir el conteo de plaquetas, y se ha visto implicado en el desarrollo de la osteoporosis. Los derivados de indandiona también puede tener efectos secundarios tóxicos.
Además de los anticoagulantes brevemente descritos más arriba, se ha descubierto que diferentes proteínas de origen natural tienen actividad anticoagulante. Por ejemplo, Reutelingsperger (Pat. EE. UU. n.º 4, 736, 018) aisló proteínas anticoagulantes de la arteria aorta bovina y de las arterias y vena umbilical. Maki et al. (Pat. EE. UU. n.º 4, 732, 891) describen proteínas anticoagulantes derivadas de placenta humana. Además, se ha propuesto la AT III como un anticoagulante terapéutico (Schipper et al., Lancet 1 (8069) : 854-856 (1978) ; Jordan, Pat. EE. UU. n.º 4, 386, 025; Bock et al., Pat. EE. UU. n.º 4, 517, 294) .
En aproximadamente el 30% o más de pacientes tratados por angioplastia, endarterectomía o injertos de bypass, trombosis y/o proliferación de células musculares lisas en la íntima, causa reoclusión de los vasos y consecuente fallo de la cirugía reconstructiva. Este cierre de los vasos después de la cirugía es conocido como restenosis. Se cree que la restenosis se origina a partir de una interacción compleja de procesos biológicos que incluyen deposición de plaquetas y formación de trombos, liberación de factores mitogénicos y quimiotácticos, y la migración y proliferación de células del músculo liso vascular en la íntima del segmento arterial dilatado.
La inhibición de la acumulación de plaquetas en sitios de la herida mecánica pueden limitar el índice de restenosis en sujetos humanos. Mientras la acumulación de plaquetas ocurre en sitios de heridas vasculares agudas, la generación de trombina en estos sitios puede ser responsable para la activación de las plaquetas y su posterior acumulación.
La Solicitud Internacional n.º WO 92/15686 se refiere al Factor VIIa inactivado, ácido polinucleico y líneas celulares de mamífero para la producción del Factor VIIIa inactivado, y a composiciones que comprenden el Factor VIIa inactivado para inhibir la coagulación de la sangre.
La Solicitud Internacional n.º WO 94/27631 se refiere a métodos para inhibir la restenosis vascular, la actividad del factor tisular y la deposición de plaquetas.
La Solicitud Internacional n.º WO 96/12800 se refiere a un método para el tratamiento de cierre agudo de una arteria coronaria que comprende al individuo, una composición que comprende el Factor VIIa inactivado junto con un activador tisular plasminógeno o estreptoquinasa.
La mayoría de las proteínas introducidas en la circulación son depuradas rápidamente del sujeto mamífero por los riñones. Este problema puede ser parcialmente superado mediante la administración de una mayor cantidad de la proteína o mediante la administración reiterada. No obstante, unas dosis más altas de la proteína pueden producir anticuerpos que pueden enlazar e inactivar la proteína y/o facilitar la depuración de la proteína del cuerpo... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Polipéptido del factor VII que comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID n.º: 1 o una variante de la misma,
donde el polipéptido del Factor VII tiene la misma actividad o mayor actividad en comparación con el Factor VIIa recombinante de tipo salvaje humano donde una cisteína se ha añadido al extremo C-terminal de SEC ID n.º: 1 o de la variante de la misma.
2. Polipéptido del factor VII según la reivindicación 1, donde la cisteína añadida al C-terminal se conjuga con un grupo químico que aumenta el peso molecular real de dicho polipéptido del Factor VII con aproximadamente 300 daltons hasta aproximadamente 100 000 Daltons y donde dicho polipéptido del factor VII tiene sustancialmente la misma actividad o una mayor actividad en comparación con el Factor VIIa recombinante humano de tipo salvaje.
3. Composición farmacéutica que comprende un polipéptido del Factor VII según la reivindicación 2 y, un portador 15 farmacéuticamente aceptable.
4. Polipéptido del Factor VII según la reivindicación 2 para el uso en el tratamiento de hemofilia A o B.
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