Derivados de triazolo [4,3-b] piridazina y sus usos para el cáncer de próstata.

Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en donde

R1 representa haloalquiloC1-4;

k representa 0, 1 o 2;

n y p independientemente representan 1 o 2;

Y representa N, C, CH o COH;

representa un enlace simple cuando Y es N, CH o COH;

representa un enlace doble cuando Y es C, L1 es un enlace directo y J es indolilo o pirrolopiridinilo;

L1 representa un enlace directo, -(CR3R4)t-, -(CR3R4)v-O-(CR3R4)v-, -N(R5)-(CH2)q-,

-S-, -S(O)- o -S(O)2-;

R3 y R4, de forma idéntica o diferente en cada aparición, representan hidrógeno o metilo;

R5 representa hidrógeno o metilo;

q, de forma idéntica o diferente en cada aparición, representa 0, 1, 2, 3 o 4;

t representa 1, 2 o 3;

v, de forma idéntica o diferente en cada aparición, representa 0, 1 o 2;

J representa:

- arilo;

- cicloalquiloC3-6;

- un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros monocíclico que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionanindependientemente de O, N o S;

- un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que se seleccionanindependientemente de O, N o S; o

- un sistema de anillos heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros que comprende 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos que seseleccionan independientemente de O, N o S.

Derivados de triazolo [4, 3-b] piridazina y sus usos para el cáncer de próstata La presente invención se refiere a nuevos derivados bicíclicos y, más particularmente, a derivados bicíclicos que actúan como ligandos del receptor de andrógenos (AR) . La presente invención también se refiere a métodos para la preparación de dichos derivados bicíclicos y a intermediarios novedosos en la preparación de los mismos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados bicíclicos, al uso de dichos derivados bicíclicos en la preparación de medicamentos y al uso de dichos derivados bicíclicos en el tratamiento de afecciones asociadas con el receptor de andrógenos, tal como el cáncer de próstata.

El cáncer de próstata es la segunda causa de muerte más común entre hombres de países desarrollados y se prevé que represente el 25% de los casos incidentes diagnosticados y el 9% de las muertes por cáncer, lo que representa más de 27.000 muertes en los Estados Unidos en 2009 (A. Jemal et al., CA Cancer J Clin, publicado en línea en mayo de 2009) .

Las etapas iniciales del crecimiento tumoral en el cáncer de próstata dependen de los andrógenos y, por lo tanto, responden bien a las terapias hormonales que apuntan a una reducción de andrógenos mediante la castración quirúrgica (orquiectomía) o médica (por ejemplo, agonistas de LHRH (Zoladex™, buserelina) , antagonistas de LHRH (cetrorelix) , o inhibidores de 5α-reductasa (finasterida) ) . Estos tratamientos se utilizan actualmente a menudo en combinación con antagonistas de andrógenos (por ejemplo, Casodex™, acetato de ciproterona, flutamida) para lograr un bloqueo total de andrógenos. La introducción de la terapia de privación de andrógenos constituyó un avance muy importante en el tratamiento de cáncer de próstata. Sin embargo, si bien fue muy eficaz inicialmente en la mayoría de los pacientes, el cáncer volvía a aparecer a los 2 o 3 años. Esta reaparición marca la transición del cáncer a un estado denominado resistente a la castración, en el que el tumor continúa creciendo en presencia de testosterona de baja circulación. En este momento, un antagonista de andrógenos clásico puede ser inicialmente eficaz, pero finalmente el cáncer comienza a crecer nuevamente a pesar del bloqueo total de andrógenos. El cáncer de próstata resistente a la castración constituye una necesidad médica en buena medida sin satisfacer con una tasa de supervivencia a 5 años menor al 15%. Actualmente, el docetaxal es el único tratamiento que parece mejorar la supervivencia, ofreciendo un beneficio de 2 meses (O. Smaletz y H.I Scher, Semin. Urol. Oncol., 2002, 20:155-163; D.A. Loblaw et al., J.Clin. Oncol., 2007, 25: 1596-1605) .

Existen actualmente un conjunto de pruebas de estudios tanto clínicos como preclínicos que refuerzan la idea de que la señalización del receptor de andrógenos es importante en la mayoría de los cánceres de próstata resistentes a la castración. El receptor de andrógenos pertenece a la familia de receptores de hormonas esteroides, que funcionan como factores de transcripción. La unión de un andrógeno al receptor de andrógenos resulta en la estabilización del receptor y lo protege de una rápida degradación proteolítica. El complejo de andrógeno y receptor de andrógeno se transporta al núcleo, donde regula la expresión de genes sensibles a los andrógenos mediante la unión a sus elementos de ADN de respuesta a andrógenos en la región promotora de dichos genes sensibles a los andrógenos (D.J. Lamb et al. Vitam. Horm. 2001, 62, 199-230) . US20040102360 divulga derivados de triazolo [3, 4-a] ftalazina para el tratamiento del cáncer de próstata.

Actualmente es consabido que la mayoría de los tumores resistentes a la castración poseen un receptor de andrógenos funcional, que con frecuencia muta o se amplifica. Las mutaciones del receptor surgen en aproximadamente 25-30% de los pacientes tratados con antagonistas y pueden conducir a un receptor promiscuo que reconoce los antagonistas de andrógenos como agonistas o que es estimulado por otros esteroides tales como glucocorticoides. La amplificación y sobreexpresión génica del receptor de andrógenos es un hallazgo común en cánceres resistentes a la castración y conduce a la hipersensibilidad a los bajos niveles de andrógenos. A nivel preclínico, el receptor se sobreexpresa a menudo en modelos in vitro e in vivo de cáncer de próstata resistente a la castración. La sobreexpresión del receptor puede convertir líneas sensibles a hormonas en refractarias de hormonas, y la remoción del receptor de andrógenos utilizando ARNsi evita el crecimiento de un modelo de xenoinjerto independiente de andrógenos, datos que confirman el papel fundamental que este receptor tiene en el paso de la enfermedad dependiente de andrógenos a resistente a andrógenos (B.J. Feldman; D. Feldman., Nat Rev Cancer, 2001, 1, 34–45; Chen et al, Curr Opin Pharmacol., 2008, 8, 440-8) .

La identificación de antiandrógenos que inhiban no solamente la forma natural del receptor de andrógenos, sino también sus formas mutadas y, por lo tanto, alteren la molécula receptora para que se vuelva inestable, sería muy útil en el tratamiento de tumores de próstata en varias etapas de crecimiento. Dichos compuestos podrían inhibir la recurrencia del crecimiento tumoral o al menos prolongar el intervalo libre de la enfermedad. En el caso de los receptores de estrógenos, se han identificado ligandos que desestabilizan el receptor y conducen a una reducción del contenido de receptor tanto in vitro como in vivo (S. Dauvois et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 4037-41; R.A. McClelland et al. Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 413-416) . En el caso del receptor de andrógenos, en el documento WO 2009/081197 se han descrito distintos derivados bicíclicos capaces de inducir la regulación celular hacia abajo del receptor de andrógenos in vitro.

En la presente se describen otros derivados bicíclicos adicionales capaces de inducir la regulación celular hacia abajo del receptor de andrógenos. De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

n (CH3) k N YL1

(L2 R2) r

N NN

p

N R1

(I) en donde

R1 representa haloalquiloC1-4;

k representa 0, 1 o 2; n y p independientemente representan 1 o 2; 10 Y representa N, C, CH o COH;

representa un enlace simple cuando Y es N, CH o COH;

representa un enlace doble cuando Y es C, L1 es un enlace directo y J es indolilo o pirrolopiridinilo;

L1 representa un enlace directo, - (CR3R4) t-, - (CR3R4) v-O- (CR3R4) v-, –N (R5) - (CH2) q-,

- S-, -S (O) - o –S (O) 2-;

R3 y R4, de forma idéntica o diferente en cada aparición, representan hidrógeno o metilo;

R5 representa hidrógeno o metilo; q, de forma idéntica o diferente en cada aparición, representa 0, 1, 2, 3 o 4; t representa 1, 2 o 3; v, de forma idéntica o diferente en cada aparición, representa 0, 1 o 2;

J representa:

-arilo;

- cicloalquiloC3-6;

-un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros monocíclico que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N o S;

-un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N o S; o

-un sistema de anillos heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros que comprende 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N o S;

L2 representa un enlace directo, - (CR3R4) t-, -C (O) N (R5) - (CH2) q-, -C (O) N (R5) - (CH2) q-S (O) 2-,

- NR5C (O) - (CH2) q-, -C (O) - (CH2) q-, -O- (CR9R10) q-, -O- (CR3R4) q-NR5- (CH2) q-, –O- (CR3R4) q-C (O) NR5- (CH2) q-, -S-, -S (O) - o –S (O) 2-; R9 y R10, de forma idéntica o diferente en cada aparición, representan hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o

metoximetilo; R2 representa:

- halo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, carboxi, alcoxiC1-6, ciano, oxo, fluoroalquiloC1-6, hidroxi, amino, NalquilC1-4amino o N, N-di-alquilC1-4amino;

-arilo, en donde el anillo arilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan de R6;

-un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros monocíclico que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N o S y en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan de R6;

-un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros monocíclico que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que se... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

n (CH3) k N YL1

(L2 R2) r

N NN

p

N R1

(I)

en donde R1 representa haloalquiloC1-4; k representa 0, 1 o 2; n y p independientemente representan 1 o 2; Y representa N, C, CH o COH;

representa un enlace simple cuando Y es N, CH o COH;

representa un enlace doble cuando Y es C, L1 es un enlace directo y J es indolilo o pirrolopiridinilo; L1 representa un enlace directo, - (CR3R4) t-, - (CR3R4) v-O- (CR3R4) v-, –N (R5) - (CH2) q-, -S-, -S (O) - o –S (O) 2-; R3 y R4, de forma idéntica o diferente en cada aparición, representan hidrógeno o metilo;

R5 representa hidrógeno o metilo; q, de forma idéntica o diferente en cada aparición, representa 0, 1, 2, 3 o 4; t representa 1, 2 o 3; v, de forma idéntica o diferente en cada aparición, representa 0, 1 o 2; J representa:

-arilo;

- cicloalquiloC3-6;

-un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros monocíclico que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N o S;

-un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que se seleccionan 25 independientemente de O, N o S; o

-un sistema de anillos heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros que comprende 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N o S;

L2 representa un enlace directo, - (CR3R4) t-, -C (O) N (R5) - (CH2) q-, -C (O) N (R5) - (CH2) q-S (O) 2-, -NR5C (O) - (CH2) q-, -C (O) (CH2) q-, -O- (CR9R10) q-, -O- (CR3R4) q-NR5- (CH2) q-,

–O- (CR3R4) q-C (O) NR5- (CH2) q-, -S-, -S (O) - o –S (O) 2-;

R9 y R10, de forma idéntica o diferente en cada aparición, representan hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o metoximetilo;

R2 representa:

- halo, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, carboxi, alcoxiC1-6, ciano, oxo, fluoroalquiloC1-6, hidroxi, amino, NalquilC1-4amino o N, N-di-alquilC1-4amino;

-arilo, en donde el anillo arilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan de R6;

-un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros monocíclico que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N o S y en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan de R6;

-un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros monocíclico que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N o S y en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan de R6; o

-un sistema de anillos heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros que comprende 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N o S y en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan de R6;

R6 representa amino, halo, alquiloC1-6, cicloalquiloC3-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC1-6, alcanoiloC2-6, alcoxiC16alquiloC1-6, carboxi, ciano, oxo, fluoroalquiloC1-6, hidroxi, hidroxialquiloC1-6, alquilC1-6sulfanilo, alquilC1-6sulfinilo, alquilC16sulfonilo, oxetan-3-ilcarbonilo, N-alquilC1-4amino, N, N-di-alquilC1-4amino o –C (O) NR7R8 en donde R7 y R8 independientemente representan hidrógeno o metilo; y

r representa 0, 1, 2 o 3.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 representa trifluorometilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y representa N, CH o COH.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un enlace directo o - (CR3R4) t-.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde J representa fenilo, piridinilo, indolilo o pirrolopiridinilo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L2 representa un enlace directo, -O- (CR9R10) q- u –O- (CR3R4) q-C (O) NR5- (CH2) q-.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde J representa fenilo y L2 está enlazado en la posición para del anillo fenilo con relación al enlace L1.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 representa:

-fluoro, cloro, metilo, metoxi, difluorometilo, trifluorometilo, ciano o hidroxi;

-piperidinilo o piperazinilo, en donde el anillo piperidinilo o piperazinilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan de R6; o

-pirazolilo o imidazolilo, en donde el anillo pirazolilo o imidazolilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan de R6.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n y p representan 2.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde k representa 0.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde r representa 0 o 1.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 representa metilo, etilo, acetilo, pentanoilo, metilsulfonilo o trifluorometilo.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona de:

6. [4- (4-fluorobencil) piperazin-1-il]-3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina;

6. [4- (1H-indol-3-il) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il]-3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina; 6-[4- (1H-indol-3-il) piperidin-1-il]-3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina; 6- (4-{4-[3- (4-acetilpiperazin-1-il) propoxi]fenil}piperidin-1-il) -3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina; 6- (4-{4-[2- (4-acetilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}piperidin-1-il) -3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina; 6-[4- (3-fluorobencil) piperazin-1-il]-3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina;

6. [4- (3-clorobencil) piperazin-1-il]-3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina; 3- (trifluorometil) -6-{4-[3- (trifluorometil) bencil]piperazin-1-il}-7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina; 6-[4- (2, 3-difluorobencil) piperazin-1-il]-3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina; 6-{4-[2- (difluorometil) -5-fluorobencil]piperazin-1-il}-3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina;

6. [4- (1H-indol-3-ilmetil) piperazin-1-il]-3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina; 6-{4-[ (5-fluoro-1H-indol-3-il) metil]piperazin-1-il}-3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina; 3- ({4-[3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-6-il]piperazin-1-il}metil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 4- (4-fluorofenil) -1-[3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-6-il]piperidin-4-ol;

6. (4-{4-[2- (1-metil-1H-pirazol-5-il) etoxi]fenil}piperidin-1-il) -3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina; 6- (4-{4-[2- (1-metil-1H-pirazol-5-il) etoxi]fenil}piperazin-1-il) -3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina; 6-[4- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il]-3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina; 6-[4- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) piperidin-1-il]-3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina;

N- (2-metoxietil) -N-metil-2- (4-{1-[3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-6-il]piperidin-4il}fenoxi) acetamida;

N, N-dimetil-2- (4-{1-[3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-6-il]piperidin-4-il}fenoxi) acetamida;

N- (2-hidroxietil) -N-metil-2- (4-{1-[3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-6-il]piperidin-4il}fenoxi) acetamida;

N-butil-N-metil-2- (4-{1-[3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-6-il]piperidin-4-il}fenoxi) acetamida; N- (2-metoxietil) -N-metil-4- (4-{1-[3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-6-il]piperidin-4il}fenoxi) butanamida;

N- (2-hidroxietil) -N-metil-4- (4-{1-[3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-6-il]piperidin-4il}fenoxi) butanamida;

6. (4-{4-[2- (4-pentanoilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}piperidin-1-il) -3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina; 6-[4- (4-{2-[4- (metilsulfonil) piperazin-1-il]etoxi}fenil) piperidin-1-il]-3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3b]piridazina;

6. (4-{4-[3- (4-pentanoilpiperazin-1-il) propoxi]fenil}piperidin-1-il) -3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina; 6-[4- (4-{3-[4- (metilsulfonil) piperazin-1-il]propoxi}fenil) piperidin-1-il]-3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3b]piridazina;

6. (4-{4-[3- (4-acetilpiperazin-1-il) propoxi]fenil}piperazin-1-il) -3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina; 6- (4-{4-[3- (4-pentanoilpiperazin-1-il) propoxi]fenil}piperazin-1-il) -3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina; 6-[4- (4-{3-[4- (metilsulfonil) piperazin-1-il]propoxi}fenil) piperazin-1-il]-3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3

b]piridazina; 6- (4-{4-[2- (4-acetilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}piperazin-1-il) -3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina;

6. (4-{4-[2- (4-pentanoilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}piperazin-1-il) -3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina;

6. [4- (4-{2-[4- (metilsulfonil) piperazin-1-il]etoxi}fenil) piperazin-1-il]-3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3b]piridazina; 6-{4-[4- (4, 4, 4-trifluorobutoxi) fenil]piperidin-1-il}-3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina;

4. {4-[2- (1-metil-1H-pirazol-5-il) etoxi]fenil}-1-[3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-6-il]piperidin-4-ol; 1-metil-4-[2- (4-{1-[3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-6-il]piperidin-4-il}fenoxi) etil]piperazin-2-ona; 6- (4-{4-[2- (1H-imidazol-1-il) etoxi]fenil}piperazin-1-il) -3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina; 6- (4-{4-[2- (2-etil-1H-imidazol-1-il) etoxi]fenil}piperazin-1-il) -3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina;

3. (trifluorometil) -6-[4- (4-{2-[3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il]etoxi}fenil) piperazin-1-il]-7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3b]piridazina; 6- (4-{4-[2- (1H-imidazol-1-il) etoxi]fenil}piperidin-1-il) -3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina; 6- (4-{4-[2- (2-etil-1H-imidazol-1-il) etoxi]fenil}piperidin-1-il) -3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina;

6. (4-{4-[2- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etoxi]fenil}piperidin-1-il) -3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina;

3. (trifluorometil) -6-[4- (4-{2-[3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il]etoxi}fenil) piperidin-1-il]-7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3b]piridazina; 4-{4-[2- (4-acetilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}-1-[3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-6-il]piperidin-4-ol;

1. etil-4-[2- (4-{1-[3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-6-il]piperidin-4-il}fenoxi) etil]piperazin-2-ona;

1. ciclopropil-4-[2- (4-{1-[3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-6-il]piperidin-4-il}fenoxi) etil]piperazin-2ºna; 6- (4-{4-[2- (4-acetil-1, 4-diazepan-1-il) etoxi]fenil}piperidin-1-il) -3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazina;

(3R) -1, 3-dimetil-4-[2- (4-{1-[3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-6-il]piperidin-4-il}fenoxi) etil]piperazin2-ona;

(3S) -1, 3-dimetil-4-[2- (4-{1-[3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-6-il]piperidin-4-il}fenoxi) etil]piperazin2-ona;

6. [4- (4-{2-[ (3R) -4-acetil-3-metilpiperazin-1-il]etoxi}fenil) piperidin-1-il]-3- (trifluorometil) -7, 8-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3b]piridazina;

6. [4- (4-{2-