Derivados de quinolina o quinoxalina sustituidos en 3 y su uso como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K).

Compuesto que tiene la estructura:**Fórmula**

o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

X1 es C(R9) o N;

X2 es C(R10) o N;

Y es N(R11), O o S;

n es 0, 1, 2 ó 3;

R1 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, unido através de oxígeno o por enlace directo, que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, peroque no contiene más de un O o S, en el que los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidoscon 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en el que el anillo está sustituido con 0 ó 1 sustituyentes R2, y el anillo estásustituido adicionalmente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro,ciano, alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, O-haloalquilo C1-4, NH-alquilo C1-4, N(alquil C1-4)-alquilo C1-4 y haloalquiloC1-4;

R2 se selecciona de halo, haloalquilo C1-4, ciano, nitro, -C(≥O)Ra, -C(≥O)ORa, -C(≥O)NRaRa,C(≥NRa)NRaRa, -ORa, -OC(≥O)Ra, -OC(≥O)NRaRa, -OC(≥O)N(Ra)S(≥O)2Ra, -O-alquil C2-6-NRaRa, O-alquilC2-6-ORa, -SRa, -S(≥O)Ra, -S(≥O)2Ra, -S(≥O)2NRaRa, -S(≥O)2N(Ra)C(≥O)Ra, -S(≥O)2N(Ra)C(≥O)ORa,S(≥O)2N(Ra)C(≥O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(≥O)Ra, -N(Ra)C(≥O)ORa, -N(Ra)C(≥O)NRaRa,N(Ra)C(≥NRa)NRaRa, -N(Ra)S(≥O)2Ra, -N(Ra)S(≥O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa;o R2 se selecciona de alquilo C1-6, fenilo, bencilo, heteroarilo, heterociclo, -(alquil C1-3)heteroarilo, -(alquilC13)heterociclo, -O(alquil C1-3)heteroarilo, -O(alquil C1-3)heterociclo, -NRa(alquil C1-3)heteroarilo, -NRa(alquilC1-3)heterociclo, -(alquil C1-3)fenilo, -O(alquil C1-3)fenilo y -NRa(alquil C1-3)fenilo todos los cuales estánsustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo C1-4, O-alquilo C1-4, Br, Cl, F, I y alquiloC1-4;

R3 se selecciona de H, halo, haloalquilo C1-4, ciano, nitro, -C(≥O)Ra, -C(≥O)ORa, -C(≥O)NRaRa,C(≥NRa)NRaRa, -ORa, -OC(≥O)Ra, -OC(≥O)NRaRa, -OC(≥O)N(Ra)S(≥O)2Ra, -O-alquil C2-6-NRaRa, O-alquilC2-6-ORa, -SRa, -S(≥O)Ra, -S(≥O)2Ra, -S(≥O)2NRaRa, -S(≥O)2N(Ra)C(≥O)Ra, -S(≥O)2N(Ra)C(≥O)ORa,S(≥O)2N(Ra)C(≥O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(≥O)Ra, -N(Ra)C(≥O)ORa, -N(Ra)C(≥O)NRaRa,N(Ra)C(≥NRa)NRaRa, -N(Ra)S(≥O)2Ra, -N(Ra)S(≥O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa,alquilo C1-6, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, en el que el alquilo C1-6, fenilo, bencilo, heteroarilo yheterociclo están sustituidos adicionalmente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo C1-6,O-alquilo C1-6, Br, Cl, F, I y alquilo C1-6.

Derivados de quinolina o quinoxalina sustituidos en 3 y su uso como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)

La presente invención se refiere en general a enzimas fosfatidilinositol 3-cinasas (PI3K) , y más particularmente a inhibidores selectivos de la actividad de PI3K y a compuestos para su uso.

La señalización celular por medio de fosfoinosítidos fosforilados en 3’ se ha implicado en una variedad de procesos celulares, por ejemplo, transformación maligna, señalización por factores de crecimiento, inflamación e inmunidad (véase Rameh et al., J. Biol Chem, 274:8347-8350 (1999) para una revisión) . La enzima responsable de la generación de estos productos de señalización fosforilados, la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3-cinasa; PI3K) , se identificó originalmente como una actividad asociada con oncoproteínas virales y tirosina cinasas receptoras de factores de crecimiento que fosforila fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el hidroxilo 3’ del anillo de inositol (Panayotou et al., Trends Cell Biol 2:358-60 (1992) ) .

Los niveles de fosfatidilinositol-3, 4, 5-trifosfato (PIP3) , el producto principal de la activación de PI3-cinasa, aumenta tras el tratamiento de células con una variedad de estímulos. Esto incluye señalización a través de receptores para la mayoría de los factores de crecimiento y muchos estímulos inflamatorios, hormonas, neurotransmisores y antígenos, y por tanto la activación de PI3K representa uno, si no el más prevalente, de los acontecimientos de transducción de señales asociados con la activación de receptores de la superficie celular de mamíferos (Cantley, Science 296:1655-1657 (2002) ; Vanhaesebroeck et al. Annu.Rev.Biochem, 70: 535-602 (2001) ) . La activación de PI3-cinasa, por tanto, está implicada en una amplia gama de respuestas celulares incluyendo crecimiento, migración, diferenciación y apoptosis celulares (Parker et al., Current Biology, 5:577-99 (1995) ; Yao et al., Science, 267:2003-05 (1995) ) . Aunque las dianas aguas abajo de los lípidos fosforilados generados tras la activación de PI3cinasa no se han caracterizado completamente, se sabe que se activan proteínas que contienen dominios de homología a pleckstrina (PH) y dominios de dedos FYVE cuando se unen a diversos lípidos de fosfatidilinositol (Sternmark et al., J Cell Sci, 112:4175-83 (1999) ; Lemmon et al., Trends Cell Biol, 7:237-42 (1997) ) . Se han estudiado dos grupos de efectores de PI3K que contienen dominios de PH en el contexto de señalización de células inmunitarias, miembros de la familia TEC de tirosina cinasas y las serina/treonina cinasas de la familia AGC. Los miembros de la familia Tec que contienen dominios de PH con selectividad aparente por Ptdlns (3, 4, 5) P3 incluyen Tec, Btk, Itk y Etk. La unión de PH a PIP3 es crítica para la actividad tirosina cinasa de los miembros de la familia Tec (Schaeffer y Schwartzberg, Curr.Opin.Immunol. 12: 282-288 (2000) ) . Los miembros de la familia AGC que están regulados por PI3K incluyen la cinasa dependiente de fosfoinosítido (PDK1) , AKT (también denominada PKB) y determinadas isoformas de proteína cinasa C (PKC) y cinasa S6. Hay tres isoformas de AKT y la activación de AKT está fuertemente asociada con señales de supervivencia y proliferación dependientes de PI3K. La activación de AKT depende de la fosforilación por PDK1, que también tiene un dominio de PH selectivo de 3-fosfoinosítido para reclutarlo a la membrana donde interacciona con AKT. Otros sustratos de PDK1 importantes son PKC y cinasa S6 (Deane y Fruman, Annu.Rev.Immunol. 22_563-598 (2004) ) . In vitro, algunas isoformas de proteína cinasa C (PKC) se activan directamente por PIP3. (Burgering et al., Nature, 376:599-602 (1995) ) .

En la actualidad, la familia de enzimas PI3-cinasa se ha dividido en tres clases basándose en sus especificidades de sustrato. Las PI3K de clase I pueden fosforilar fosfatidilinositol (PI) , fosfatidilinositol-4-fosfato y fosfatidilinositol-4, 5bifosfato (PIP2) para producir fosfatidilinositol-3-fosfato (PIP) , fosfatidilinositol-3, 4-bifosfato y fosfatidilinositol-3, 4, 5trifosfato, respectivamente. Las PI3K de clase II fosforilan PI y fosfatidilinositol-4-fosfato, mientras que las PI3K de clase II sólo pueden fosforilar PI.

La purificación inicial y clonación molecular de PI3-cinasa reveló que era un heterodímero que consistía en las subunidades p85 y p110 (Otsu et al., Cell, 65:91-104 (1991) ; Hiles et al., Cell, 70:419-29 (1992) ) . Desde entonces, se han identificado cuatro PI3K de clase I distintas, designadas PI3K a, 1, 8 y y, consistiendo cada una en una subunidad catalítica de 110 kDa distinta y una subunidad reguladora. Más específicamente, tres de las subunidades catalíticas, es decir, p110a, p1101 y p1108, interaccionan cada una con la misma subunidad reguladora, p85; mientras que p110y interacciona con una subunidad reguladora distinta, p101. Tal como se describe a continuación, los patrones de expresión de cada una de estas PI3K en células y tejidos humanos son también distintos. Aunque se ha acumulado información en abundancia en el pasado reciente sobre las funciones celulares de PI3-cinasas en general, los papeles desempeñados por las isoformas individuales no se entienden completamente.

Se ha descrito la clonación de p110a bovina. Se identificó que esta proteína estaba relacionada con la proteína de Saccharomyces cerevisiae: Vps34p, una proteína implicada en el procesamiento vacuolar de proteínas. Se mostró también que el producto de p110a recombinante se asociaba con p85a, para producir una actividad de PI3K en células COS-1 transfectadas. Véase Hiles et al., Cell, 70, 419-29 (1992) .

La clonación de una segunda isoforma de p110 humana, designada p1101, se describe en Hu et al., MoI Cell Biol, 13:7677-88 (1993) . Se dice que esta isoforma se asocia con p85 en células, y que se expresa de manera ubicua, ya que se ha encontrado ARNm de p1101 en numerosos tejidos humanos y de ratón así como en células endoteliales de vena umbilical humana, células T leucémicas humanas Jurkat, células de riñón embrionario humano 293, fibroblastos 3T3 de ratón, células HeLa y células de carcinoma de vejiga de rata NBT2. Tal amplia expresión sugiere que esta isoforma es ampliamente importante en rutas de señalización.

Identificación de la isoforma p1108 de PI3-cinasa se describe en Chantr y et al., J Biol Chem, 272:19236-41 (1997) . Se observó que la isoforma p1108 humana se expresa de una forma restringida a tejido. Se expresa a altos niveles en linfocitos y tejidos linfoides y se ha mostrado que desempeña un papel clave en la señalización mediada por PI3cinasa en el sistema inmunitario (Al-Alwan et al. JI 178: 2328-2335 (2007) ; Okkenhaug et al JI, 177: 5122-5128 (2006) ; Lee et al. PNAS, 103: 1289-1294 (2006) ) . También se ha mostrado que P1108 se expresa a niveles inferiores en células de mama, melanocitos y células endoteliales (Vogt et al. Virology, 344: 131-138 (2006) y desde entonces se ha implicado que confiere propiedades migratorias selectivas a células de cáncer de mama (Sawyer et al. Cancer Res. 63:1667-1675 (2003) ) . También pueden encontrarse detalles referentes a la isoforma P1108 en las patentes estadounidenses n.os 5.858.753; 5.822.910; y 5.985.589. Véanse también, Vanhaesebroeck et al., Proc Nat. Acad Sci USA, 94:4330-5 (1997) , y la publicación internacional WO 97/46688.

En cada uno de los subtipos PI3Ka, 1 y 8, la subunidad p85 actúa localizando PI3-cinasa en la membrana plasmática mediante la interacción de su dominio SH2 con residuos de tirosina fosforilados (presentes en un contexto de secuencia apropiado) en proteínas diana (Rameh et al., Cell, 83:821-30 (1995) ) . Se han identificado cinco isoformas de p85 (p85a, p851, p55y, p55a y p50a) codificadas por tres genes. Transcritos alternativos del gen Pik3r1 codifican para las proteínas p85 a, p55 a y p50a (Deane y Fruman, Annu.Rev.Immunol. 22: 563-598 (2004) ) . p85a se expresa de manera ubicua mientras que p851 se encuentra principalmente en el cerebro y tejidos linfoides (Volinia et al., Oncogene, 7:789-93 (1992) ) . Parece requerirse la asociación de la subunidad p85 con las subunidades catalíticas p110a, 1 o 8 de PI3-cinasa para la actividad catalítica y estabilidad de estas enzimas. Además, la unión de proteínas Ras también regula por incremento la actividad PI3-cinasa.

La clonación de p110y reveló una complejidad todavía adicional dentro de la familia de enzimas PI3K (Stoyanov et al., Science, 269:690-93 (1995) ) . La isoforma p110y está estrechamente relacionada con p110a y p1101 (identidad del 45-48% en el dominio catalítico) , pero tal como se indica no hace uso de p85 como subunidad de direccionamiento. En su lugar, p110y se une a una subunidad reguladora... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la estructura:

o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X1 es C (R9) o N;

X2 es C (R10) o N;

Y es N (R11) , O o S;

n es 0, 1, 2 ó 3;

R1 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, unido a través de oxígeno o por enlace directo, que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O o S, en el que los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en el que el anillo está sustituido con 0 ó 1 sustituyentes R2, y el anillo está sustituido adicionalmente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, O-haloalquilo C1-4, NH-alquilo C1-4, N (alquil C1-4) -alquilo C1-4 y haloalquilo

C1-4;

R2 se selecciona de halo, haloalquilo C1-4, ciano, nitro, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Ra, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Ra, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Ra, -N (Ra) C (=O) ORa, -N (Ra) C (=O) NRaRa, 20 -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa;

o R2 se selecciona de alquilo C1-6, fenilo, bencilo, heteroarilo, heterociclo, - (alquil C1-3) heteroarilo, - (alquil C1-3) heterociclo, -O (alquil C1-3) heteroarilo, -O (alquil C1-3) heterociclo, -NRa (alquil C1-3) heteroarilo, -NRa (alquil C1-3) heterociclo, - (alquil C1-3) fenilo, -O (alquil C1-3) fenilo y -NRa (alquil C1-3) fenilo todos los cuales están sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo C1-4, O-alquilo C1-4, Br, Cl, F, I y alquilo

C1-4;

R3 se selecciona de H, halo, haloalquilo C1-4, ciano, nitro, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Ra, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Ra, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Ra, -N (Ra) C (=O) ORa, -N (Ra) C (=O) NRaRa,

-N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, alquilo C1-6, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, en el que el alquilo C1-6, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están sustituidos adicionalmente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo C1-6, O-alquilo C1-6, Br, Cl, F, I y alquilo C1-6;

R4 es, independientemente, en cada caso, halo, nitro, ciano, alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, O-haloalquilo C1-4, 35 NH-alquilo C1-4, N (alquil C1-4) -alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4;

R5 es, independientemente, en cada caso, H, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4 o alquilo C1-6 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, OH, O-alquilo C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-3, Oalquilo C1-4, NH2, NH-alquilo C1-4, N (alquil C1-4) -alquilo C1-4, o ambos grupos R5 forman juntos un espiroalquilo C3-6 sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, OH, O-alquilo C1-4,

alquilo C1-4, haloalquilo C1-3, O-alquilo C1-4, NH2, NH-alquilo C1-4, N (alquil C1-4) -alquilo C1-4; R6 se selecciona de H, haloalquilo C1-6, Br, Cl, F, I, ORa, NRaRa, alquilo C1-6, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, en el que el alquilo C1-6, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están sustituidos adicionalmente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo C1-6, O-alquilo C1-6, Br, Cl, F, I y alquilo C1-6;

R7 se selecciona de H, haloalquilo C1-6, Br, Cl, F, I, ORa, NRaRa, alquilo C1-6, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, en el que el alquilo C1-6, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están sustituidos adicionalmente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo C1-6, O-alquilo C1-6, Br, Cl, F, I y alquilo C1-6;

R8 se selecciona de H, halo, haloalquilo C1-4, ciano, nitro, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Ra, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Ra, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Ra, -N (Ra) C (=O) ORa, -N (Ra) C (=O) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, alquilo C1-6, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, en el que el alquilo C1-6, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están sustituidos adicionalmente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo C1-6, O-alquilo C1-6, Br, Cl, F, I y alquilo C1-6;

R9 se selecciona de H, halo, haloalquilo C1-4, ciano, nitro, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Ra, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Ra, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Ra, -N (Ra) C (=O) ORa, -N (Ra) C (=O) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, alquilo C1-6, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, en el que el alquilo C1-6, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están sustituidos adicionalmente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, haloalquilo C1-4, ciano, nitro, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Ra, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Ra, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Ra, -N (Ra) C (=O) ORa, -N (Ra) C (=O) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa; o R9 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O o S, en el que los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en el que el anillo está sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halo, haloalquilo C1-4, ciano, nitro, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Ra, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Ra, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Ra, -N (Ra) C (=O) ORa, -N (Ra) C (=O) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Ra, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alquil 2-6-NRaRa y -NRa-alquil C2-6-ORa;

R10

es H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, ciano, nitro, CO2Ra, C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa,

-S (=O) 2N (Ra) C (=O) Ra, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, S (=O) Rb, S (=O) 2Rb o

S (=O) 2NRaRa;

R11 es H o alquilo C1-4;

Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; y

Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo C1-6, estando el fenilo, bencilo y alquilo C1-6 sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-3, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N (alquil C1-4) -alquilo C1-4; y

en el que “alquilo Ca-1“ significa un grupo alquilo que comprende un mínimo de a y un máximo de 1 átomos de carbono en una relación ramificada, cíclica o lineal o cualquier combinación de las tres, en el que a y 1 representan números enteros, y en el que el grupo alquilo también puede contener uno o dos dobles o triples enlaces.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura:

3. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura:

4. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura:

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 es F, Cl o Br; y n es O.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo sustituido con 0 ó 1 sustituyentes R2, y el fenilo está sustituido adicionalmente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, O-haloalquilo C1-4, NH-alquilo C1-4, N (alquil C1-4) -alquilo C1-4 y

haloalquilo C1-4.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, unido a través de oxígeno o por enlace directo, que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O o S, en el que los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en el que el anillo está

sustituido con 0 ó 1 sustituyentes R2, y el anillo está sustituido adicionalmente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, O-haloalquilo C1-4, NHalquilo C1-4, N (alquil C1-4) -alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4.

8. Composición según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, artritis psoriásica, psoriasis, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios oculares, trastornos de vejiga inestable o inflamatoria, afecciones cutáneas con componentes inflamatorias, estados inflamatorios crónicos, enfermedades autoinmunitarias, lupus eritematoso sistémico (LES) , miastenia grave, artritis reumatoide, encefalomielitis diseminada aguda, púrpura trombocitopénica idiopática, esclerosis múltiple, síndrome de Sjoegren y anemia hemolítica autoinmunitaria, estados alérgicos e hipersensibilidad.

9. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de cánceres, que están mediados, son dependientes de o están asociados con la actividad de p1108.

10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.