Derivados de pirimidina usados como inhibidores de pi-3 cinasa.

Combinación que comprende un compuesto que tiene la fórmula I:

**Fórmula**

o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que,

W es CRw o N, en el que Rw se selecciona del grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) halógeno,

(4) metilo,

(5) trifluorometilo,

(6) sulfonamido;

R1 se selecciona del grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) nitro,

(4) halógeno,

(5) alquilo sustituido y no sustituido,

(6) alquenilo sustituido y no sustituido,

(7) alquinilo sustituido y no sustituido,

(8) arilo sustituido y no sustituido,

(9) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(10) heterociclilo sustituido y no sustituido,

(11) cicloalquilo sustituido y no sustituido,

(12) -COR1a.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10173136.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: PECCHI, SABINA, NI,ZHI-JIE, VERHAGEN,JOELLE, SMITH,AARON, BARTULIS,SARAH, VOLIVA,CHARLES, POON,DANIEL, LOUIE,ALICIA, IWANOWICZ,EDWIN, HENDRICKSON,THOMAS, PICK,TERESA, FANTL,WENDY, WAGMAN,ALLAN, ATALLAH,GORDANA, ZHANG,YANCHEN, FRAZIER,KELLY, WIESMANN,MARION, NG,SIMON, MERITT,HANNE, BURGER,MATTHEW, XIN,XIAHUA, PFISTER,KEITH, KNAPP,MARK, BARSANTI,PAUL.

Fecha de Publicación: 31 de Octubre de 2013.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/506 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
C07D401/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de pirimidina usados como inhibidores de pi-3 cinasa Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos inhibidores de fosfatidilinositol (PI) 3-cinasa y sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, y a composiciones de los mismos con un portador farmacéuticamente aceptable; y a usos de los mismos, en la profilaxis o el tratamiento de varias enfermedades, en particular, las caracterizadas por la actividad anómala de factores de crecimiento, tirosina cinasas receptoras, proteína serina/treonina cinasas, receptores acoplados a proteína G y fosfolípido cinasas y fosfatasas.

Antecedentes de la invención Las fosfatidilinositol 3-cinasas (PI3K) comprenden una familia de lípido y serina/treonina cinasas que catalizan la transferencia de fosfato a la posición D-3’ de lípidos de inositol para producir fosfoinositol-3-fosfato (PIP) , fosfoinositol-3, 4-difosfato (PIP2) y fosfoinositol-3, 4, 5-trifosfato (PIP3) que, a su vez, actúan como segundos mensajeros en cascadas de señalización acoplándose a proteínas que contienen dominios de homología a pleckstrina, FYVE, Phox y otros dominios de unión a fosfolípidos en una variedad de complejos de señalización a menudo en la membrana plasmática ( (Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70: 535 (2001) ; Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001) ) . De las dos PI3K de clase 1, las PI3K de clase 1A son heterodímeros compuestos por una subunidad p110 catalítica (isoformas α, β, δ) asociada de manera constitutiva con una subunidad reguladora que puede ser p85α, p55α, p50α, p85β o p55γ. La subclase clase 1B tiene un miembro de familia, un heterodímero compuesto por una subunidad p110γ catalítica asociada con una de dos subunidades reguladoras, p101 o p84 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998) ; Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005) ) . Los dominios modulares de las subunidades p85/55/50 incluyen dominios de homología a Src (SH2) que se unen a residuos de fosfotirosina en un contexto de secuencia específica en tirosina cinasas citoplasmáticas y receptoras activadas, dando como resultado la activación y localización de PI3K de clase 1A. La PI3K de clase 1B se activa directamente mediante receptores acoplados a proteína G que se unen a un repertorio diverso de ligandos peptídicos y no peptídicos (Stefens et al., Cell 89:105 (1997) ) ; Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001) ) . En consecuencia, los productos de fosfolípidos resultantes de PI3K de clase I se unen a receptores anteriores con actividades celulares posteriores incluyendo proliferación, supervivencia, quimitaxis, tráfico celular, motilidad, metabolismo, respuestas inflamatorias y alérgicas, transcripción y traducción (Cantley et al., Cell 64:281 (1991) ; Escobedo y Williams, Nature 335:85 (1988) ; Fantl et al., Cell 69:413 (1992) ) .

En muchos casos, PIP2 y PIP3 reclutan Akt, el producto del homólogo humano del oncogén viral v-Akt, a la membrana plasmática en donde actúa como punto nodal para muchas rutas de señalización intracelulares importantes para el crecimiento y la supervivencia (Fantl et al., Cell 69:413-423 (1992) ; Bader et al., Nat Rev. Cancer

5:921 (2005) ; Vivanco y Sawyer, Nat. Rev. Cancer 2:489 (2002) ) . La regulación aberrante de PI3K, que a menudo aumenta la supervivencia a través de la activación de Akt, es uno de los acontecimientos más prevalentes en cáncer humano y se ha mostrado que se produce a múltiples niveles. El gen supresor de tumores PTEN, que desfosforila fosfoinosítidos en la posición 3’ del anillo de inositol y de esta manera antagoniza la actividad de PI3K, se deleciona funcionalmente en una variedad de tumores. En otros tumores, los genes para la isoforma p110a, PIK3CA, y para Akt están amplificados y se ha demostrado un aumento de la expresión proteica de sus productos génicos en varios cánceres humanos. Además, se han descrito mutaciones y la translocación de p85α que sirven para regular por incremento el complejo p85-p110 en unos cuantos cánceres humanos. Finalmente, se han descrito mutaciones de cambio de sentido somáticas en PIK3CA que activan rutas de señalización posteriores con frecuencias significativas en una amplia diversidad de cánceres humanos (Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005) ; Samuels et al., Science 304:554 (2004) ; Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005) ) . Estas observaciones muestran que la desregulación de fosfoinositol-3 cinasa y los componentes anteriores y posteriores de esta ruta de señalización es una de la desregulaciones más comunes asociadas con cánceres humanos y enfermedades proliferativas (Parsons et al., Nature 436:792 (2005) ; Hennessey et al., Nature Rev. Drug Dis. 4:988-1004 (2005) ) . Las solicitudes de patente internacionales WO2004/048365 y WO2006/005914 describen pirimidinas 2, 4, 6-trisustituidas como inhibidores de PI3-cinasa. La solicitud de patente internacional WO2005/028444 describe algunas pirimidinas sustituidas con isoquinilona.

Sumario de la invención La presente invención proporciona nuevos compuestos inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) en combinación con al menos un agente anticancerígeno, y formulaciones farmacéuticas que incluyen los compuestos, compuestos inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) en combinación con al menos un agente anticancerígeno para su uso en métodos de inhibición de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) , y para su uso en métodos de tratamiento de enfermedades proliferativas.

En un aspecto de la presente invención, los nuevos compuestos inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) son compuestos a base de pirimidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de pirimidina y las sales farmacéuticamente aceptables son inhibidores de PI3K y son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares.

Una realización de la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto que tiene la fórmula I:

o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que, W es CRw o N, en el que Rw se selecciona del grupo que consiste en

(1) hidrógeno, 10 (2) ciano,

(3) halógeno,

(4) metilo,

(5) trifluorometilo,

(6) sulfonamido; 15 R1 se selecciona del grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) nitro,

(4) halógeno, 20 (5) alquilo sustituido y no sustituido,

(6) alquenilo sustituido y no sustituido,

(7) alquinilo sustituido y no sustituido,

(8) arilo sustituido y no sustituido,

(9) heteroarilo sustituido y no sustituido, 25 (10) heterociclilo sustituido y no sustituido,

(11) cicloalquilo sustituido y no sustituido,

(12) -COR1a,

(13) -CO2R1a,

(14) -CONR1aR1b,

(15) -NR1aR1b,

(16) -NR1aCOR1b,

(17) -NR1aSO2R1b,

(18) -OCOR1a,

(19) -OR1a,

(20) -SR1a,

(21) -SOR1a,

(22) -SO2R1a, y

(23) -SO2NR1aR1b, en los que R1a, y R1b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

(a) hidrógeno,

(b) alquilo sustituido o no sustituido,

(d) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(e) heterociclilo sustituido y no sustituido, y

(f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) nitro,

(4) halógeno,

(5) hidroxilo,

(6) amino,

(7) alquilo sustituido y no sustituido,

(8) -COR2a, y

(9) -NR2aCOR2b,

en los que R2a, y R2b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

(a) hidrógeno, y

(b) alquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) nitro,

(4) halógeno,

(5) alquilo sustituido y no sustituido,

(6) alquenilo sustituido y no sustituido,

(7) alquinilo sustituido y no sustituido,

(8) arilo sustituido y no sustituido,

(9) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(10) heterociclilo sustituido y no sustituido,

(11) cicloalquilo sustituido y no sustituido,

(12) -COR3a,

(13) -NR3aR3b,

(14) -NR3aCOR3b,

(15) -NR3aSO2R3b,

(16) -OR3a,

(17) -SR3a,

(18) -SOR3a,

(19) -SO2R3a, y

(20) -SO2NR3aR3b, en los que R3a, y R3b se seleccionan... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

cada condición experimental por duplicado. Los resultados se proporcionan en la tabla 1.

1. Combinación que comprende un compuesto que tiene la fórmula I:

o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que, 5 W es CRw o N, en el que Rw se selecciona del grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) halógeno,

(4) metilo, 10 (5) trifluorometilo,

(6) sulfonamido; R1 se selecciona del grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) ciano, 15 (3) nitro,

(4) halógeno,

(5) alquilo sustituido y no sustituido,

(6) alquenilo sustituido y no sustituido,

(7) alquinilo sustituido y no sustituido, 20 (8) arilo sustituido y no sustituido,

(9) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(10) heterociclilo sustituido y no sustituido,

(11) cicloalquilo sustituido y no sustituido,

(12) -COR1a, 25 (13) -CO2R1a,

(14) -CONR1aR1b,

(15) -NR1aR1b,

(16) -NR1aCOR1b,

(17) -NR1aSO2R1b,

(18) -OCOR1a,

(19) -OR1a,

(20) -SR1a,

(21) -SOR1a,

(22) -SO2R1a, y

(23) -SO2NR1aR1b, en los que R1a y R1b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

(a) hidrógeno,

(b) alquilo sustituido o no sustituido,

(d) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(e) heterociclilo sustituido y no sustituido, y

(f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) nitro,

(4) halógeno,

(5) hidroxilo,

(6) amino,

(7) alquilo sustituido y no sustituido,

(8) -COR2a, y

(9) -NR2aCOR2b, en los que R2a, y R2b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

(a) hidrógeno, y

(b) alquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) nitro,

(4) halógeno,

(5) alquilo sustituido y no sustituido,

(6) alquenilo sustituido y no sustituido,

(7) alquinilo sustituido y no sustituido,

(8) arilo sustituido y no sustituido,

(9) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(10) heterociclilo sustituido y no sustituido,

(11) cicloalquilo sustituido y no sustituido,

(12) -COR3a,

(13) -NR3aR3b,

(14) -NR3aCOR3b,

(15) -NR3aSO2R3b,

(16) -OR3a,

(17) -SR3a,

(18) -SOR3a,

(19) -SO2R3a, y

(20) -SO2NR3aR3b, en los que R3a, y R3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

(a) hidrógeno,

(b) alquilo sustituido o no sustituido,

(d) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(e) heterociclilo sustituido y no sustituido, y

(f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; y R4 se selecciona del grupo que consiste en

(1) hidrógeno, y

(2) halógeno, y uno o más de los siguientes agentes anticancerígenos:

lapatinib, gemcitabina, temozolomida, erlotinib, pertuzumab, trastuzumab, capecitabina, irinotecán, paclitaxel, cisplatino, carboplatino, fulvestrant, dexametasona, bevacizumab y docetaxel.

2. Combinación según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de: N- (6- (2-aminopirimidin-5-il) -2-morfolinopirimidin-4-il) quinolin-3-amina; [6- (6-amino-piridin-3-il) -2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]- (6-metoxi-piridin-3-il) -amina; N-{3-[6- (6-amino-piridin-3-il) -2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]piridin-2-il}-metanosulfonamida; N- (6- (6-amino-4-fluoropiridin-3-il) -2-morfolinopirimidin-4-il) quinolin-3-amina; 2-amino-5-[2-morfolin-4-il-6- (quinolin-3-ilamino) -pirimidin-4-il]-isonicotinonitrilo; N6-metil-2-morfolino-N6- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4, 5’-bipirimidin-2’, 6-diamina;

N- (6- (2-aminopirimidin-5-il) -2-morfolinopirimidin-4-il) -5-metoxiquinolin-3-amina; 5- (2-morfolino-6- (piridin-3-iloxi) pirimidin-4-il) pirimidin-2-amina; 6- (2-aminopirimidin-5-il) -2-morfolino-N- (6- (piperazin-1-il) piridin-3-il) pirimidin-4-amina; 4- (trifluorometil) -5- (2, 6-dimorfolinopirimidin-4-il) piridin-2-amina; N- (6- (1-isopropilpiperidin-4-iloxi) piridin-3-il) -6- (6-amino-4- (trifluorometil) piridin-3-il) -2-morfolinopirimidin-4-amina; N- (5- ( (dietilamino) metil) tiazol-2-il) -6- (6-amino-4- (trifluorometil) piridin-3-il) -2-morfolinopirimidin-4-amina; 6- (6-amino-4- (trifluorometil) piridin-3-il) -N- (4- (2- (dietilamino) etil) tiazol-2-il) -2-morfolinopirimidin-4-amina; N6- (2-metoxietil) -2-morfolino-4, 5’-bipirimidin-2’, 6-diamina;

2. morfolino-6- (2-fenilmorfolino) -4, 5’-bipirimidin-2’-amina; N6-terc-butil-2-morfolino-4, 5’-bipirimidin-2’, 6-diamina;

1. (2- (6-amino-4- (trifluorometil) piridin-3-il) -6-morfolino-pirimidin-4-il) piperidin-2-ona; 1- (6- (6-amino-4- (trifluorometil) piridin-3-il) -2-morfolinopirimidin-4-il) -3-fenilimidazolidin-2-ona; 1- (4- (6- (6-amino-4- (trifluorometil) piridin-3-il) -2-morfolinopirimidin-4-iloxi) piperidin-1-il) etanona; 5- (6- ( (S) -piperidin-3-iloxi) -2-morfolinopirimidin-4-il) -4- (trifluorometil) piridin-2-amina; 5- (6- ( (R) -piperidin-3-iloxi) -2-morfolinopirimidin-4-il) -4- (trifluorometil) piridin-2-amina; 1- ( (R) -3- (6- (6-amino-4- (trifluorometil) piridin-3-il) -2-morfolinopirimidin-4-iloxi) pirrolidin-1-il) etanona; 1- ( (S) -3- (6- (6-amino-4- (trifluorometil) piridin-3-il) -2-morfolinopirimidin-4-iloxi) pirrolidin-1-il) etanona; 4- (trifluorometil) -5- (2-morfolino-6- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) pirimidin-4-il) piridin-2-amina; 5- (6- ( (R) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -2-morfolinopirimidin-4-il) -4- (trifluorometil) piridin-2-amina; 5- (6- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -2-morfolinopirimidin-4-il) -4- (trifluorometil) piridin-2-amina; 4- (trifluorometil) -5- (2-morfolino-6- (piperidin-4-iloxi) pirimidin-4-il) pirimidin-2-amina; 5- (2-morfolino-6- (piperidin-4-iloxi) pirimidin-4-il) pirimidin-2, 4-diamina; 1- ( (R) -3- (6- (2, 4-diaminopirimidin-5-il) -2-morfolinopirimidin-4-iloxi) piperidin-1-il) etanona; 2-amino-5- (2-morfolino-6- (N-acil-piperidin-4-iloxi) pirimidin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona; 2-amino-5- (2-morfolino-6- (N-metoxicarbonil-piperidin-4-iloxi) pirimidin-4-il) pirimidin-4 (3H) -ona; 6-[6-amino-4- (trifluorometil) piridin-3-il]-N-[4- (1-isopropilpiperidin-4-iloxi) fenil]-2-morfolinopirimidin-4-amina;

6- (6-amino-4- (trifluorometil) piridin-3-il) -N- (4- (1-isopropilpiperidin-4-iloxi) -3-metoxifenil) -2-morfolinopirimidin-4-amina; N- (6- (6-amino-4- (trifluorometil) piridin-3-il) -2-morfolinopirimidin-4-il) -4-feniltiazol-2-amina; N- (6- (6-amino-4- (trifluorometil) piridin-3-il) -5-metil-2-morfolinopirimidin-4-il) -4-feniltiazol-2-amina,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Combinación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el compuesto de fórmula (I) es 410 (trifluorometil) -5- (2, 6-dimorfolinopirimidin-4-il) piridin-2-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en la que dicho agente anticancerígeno se selecciona de erlotinib, trastuzumab, paclitaxel, cisplatino, carboplatino.

5. Combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular.

6. Combinación según la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular que es cáncer.

7. Combinación según la reivindicación 6, en la que dicho cáncer se selecciona de cáncer de pulmón; de bronquios; de próstata; de mama; de páncreas; de colon; de recto; de tiroides; de hígado; de conducto biliar intrahepático; hepatocelular; gástrico; glioma; glioblastoma; endometrial; melanoma; de riñón; de pelvis renal; de vejiga urinaria; de cuerpo uterino; de cuello uterino; de ovario; mieloma múltiple; de esófago; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; de cerebro; de cavidad oral; de faringe; de laringe; de intestino delgado; linfoma no Hodgkin; melanoma; y adenoma velloso de colon.

8. Combinación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en la que el compuesto de fórmula (I) y dicho agente anticancerígeno son para su uso en administración combinada o separada.

9. Compuesto que tiene la fórmula I:

o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que, W es CRw o N, en el que Rw se selecciona del grupo que consiste en

(1) hidrógeno, 30 (2) ciano,

(3) halógeno,

(4) metilo,

(5) trifluorometilo,

(6) sulfonamido; R1 se selecciona del grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) nitro,

(4) halógeno,

(5) alquilo sustituido y no sustituido,

(6) alquenilo sustituido y no sustituido,

(7) alquinilo sustituido y no sustituido,

(8) arilo sustituido y no sustituido,

(9) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(10) heterociclilo sustituido y no sustituido,

(11) cicloalquilo sustituido y no sustituido,

(12) -COR1a,

(13) -CO2R1a,

(14) -CONR1aR1b,

(15) -NR1aR1b,

(16) -NR1aCOR1b,

(17) -NR1aSO2R1b,

(18) -OCOR1a,

(19) -OR1a,

(20) -SR1a,

(21) -SOR1a,

(22) -SO2R1a, y

(23) -SO2NR1aR1b,

en los que R1a, y R1b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

(a) hidrógeno,

(b) alquilo sustituido o no sustituido,

(d) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(e) heterociclilo sustituido y no sustituido, y

(f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) nitro,

(4) halógeno,

(5) hidroxilo,

(6) amino,

(7) alquilo sustituido y no sustituido,

(8) -COR2a, y

(9) -NR2aCOR2b, en los que R2a, y R2b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

(a) hidrógeno, y

(b) alquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste en

(1) hidrógeno,

(2) ciano,

(3) nitro,

(4) halógeno,

(5) alquilo sustituido y no sustituido,

(6) alquenilo sustituido y no sustituido,

(7) alquinilo sustituido y no sustituido,

(8) arilo sustituido y no sustituido,

(9) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(10) heterociclilo sustituido y no sustituido,

(11) cicloalquilo sustituido y no sustituido,

(12) -COR3a,

(13) -NR3aR3b,

(14) -NR3aCOR3b,

(15) -NR3aSO2R3b,

(16) -OR3a,

(17) -SR3a,

(18) -SOR3a,

(19) -SO2R3a, y

(20) -SO2NR3aR3b,

en los que R3a, y R3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

(a) hidrógeno,

(b) alquilo sustituido o no sustituido,

(d) heteroarilo sustituido y no sustituido,

(e) heterociclilo sustituido y no sustituido, y

(f) cicloalquilo sustituido y no sustituido; y R4 se selecciona del grupo que consiste en

(1) hidrógeno, y

(2) halógeno,

para su uso, junto con uno o más de los siguientes agentes anticancerígenos:

lapatinib, gemcitabina, temozolomida, erlotinib, pertuzumab, trastuzumab, capecitabina, irinotecán, paclitaxel, cisplatino, carboplatino, fulvestrant, dexametasona, bevacizumab y docetaxel, en el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular.

10. Compuesto para su uso según la reivindicación 9, seleccionándose el compuesto de fórmula (I) de: N- (6- (2-aminopirimidin-5-il) -2-morfolinopirimidin-4-il) quinolin-3-amina; [6- (6-amino-piridin-3-il) -2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]- (6-metoxi-piridin-3-il) -amina; N-{3-[6- (6-amino-piridin-3-il) -2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]piridin-2-il}-metanosulfonamida; N- (6- (6-amino-4-fluoropiridin-3-il) -2-morfolinopirimidin-4-il) quinolin-3-amina; 2-amino-5-[2-morfolin-4-il-6- (quinolin-3-ilamino) -pirimidin-4-il]-isonicotinonitrilo; N6-metil-2-morfolino-N6- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -4, 5’-bipirimidin-2’, 6-diamina;

2. morfolino-6- (2-fenilmorfolino) -4, 5’-bipirimidin-2’-amina; N6-terc-butil-2-morfolino-4, 5’-bipirimidin-2’, 6-diamina;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Compuesto para su uso según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, siendo el compuesto de fórmula (I) 4 (trifluorometil) -5- (2, 6-dimorfolinopirimidin-4-il) piridin-2-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9, 10 u 11, en el que dicho agente anticancerígeno se selecciona de erlotinib, trastuzumab, paclitaxel, cisplatino y carboplatino.

13. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que dicha enfermedad proliferativa celular es cáncer.

14. Compuesto para su uso según la reivindicación 13, en el que dicho cáncer se selecciona de cáncer de pulmón; de bronquios; de próstata; de mama; de páncreas; de colon; de recto; de tiroides; de hígado; de conducto biliar intrahepático; hepatocelular; gástrico; glioma; glioblastoma; endometrial; melanoma; de riñón; de pelvis renal; de vejiga urinaria; de cuerpo uterino; de cuello uterino; de ovario; mieloma múltiple; de esófago; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; de cerebro; de cavidad oral; de faringe; de laringe; de intestino delgado; linfoma no Hodgkin; melanoma; y adenoma velloso de colon.

15. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en administración combinada o separada con uno o más de dichos agentes anticancerígenos.

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