Derivados de piridazinonas.

Compuestos de la fórmula I

en donde

D es un heterociclo insaturado o aromático de cinco elementos,

5 con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, que puedeser no sustituido o puede ser monosustituido, disustituido o trisustituido mediante Hal y/o A,

R1 es Ar o Het,

R2 es un heterociclo insaturado o aromático de cinco o seis elementos, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, quepuede ser no sustituido o puede ser monosustituido o disustituido mediante Hal, A, OH, OA, N(R3)2, SR3, NO2, CN,COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet1,O[C(R3)2]pN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]pN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nHet1,NHCONH[C(R3)2]pN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1, OCONH[C(R3)2]pN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, CO-Het1, CHO,COA, ≥S, ≥NH, ≥NA y/o ≥O (oxígeno carbonilo),

R3 es H o A',

R4 es H, A o Hal,

A es un alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de C, en donde 1 a 7 átomos de H pueden serreemplazados mediante OH, F, CI y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados medianteO, NH, S, SO, SO2 y/o grupos CH≥CH, o

A' es un alquilo cíclico con 3 a 7 átomos de C, en donde 1 a 7 átomos de H pueden ser reemplazadosmediante OH, F, CI y/o Br, alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de C, en donde 1 a 5 átomos de H puedenser reemplazados mediante F,

Ar es un fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido mediante Hal, A, OH,OA, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, [C(R3)2]nN(R3)2,[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]p-N(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]pN(R3)2,NHCOO[C(R3)2]nHet1, NHCONH[C(R3)2]pN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1, OCONH[C(R3)2]pN(R3)2 y/oOCONH[C(R3)2]nHet1,

Derivados de piridazinonas FUNDAMENTO DE LA PRESENTE INVENCIÓN

El objeto de la presente invención consiste en hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, particularmente aquellos que se puedan utilizar para la preparación de fármacos.

La presente revelación hace referencia a compuestos y a la utilización de compuestos, en los que cumplen una función la inhibición, la regularización y/o la modulación de la transducción de señales de las quinasas, particularmente las tirosina quinasas y/o serina/treonina quinasas, además de las composiciones farmacológicas que contienen dichos compuestos, así como la utilización de los compuestos para el tratamiento de enfermedades asociadas a las quinasas. La presente invención hace referencia, particularmente, a compuestos y a la utilización de compuestos en los que cumplen una función la inhibición, la regularización y/o la modulación de la transducción de señales de las met-quinasas.

Uno de los principales mecanismos mediante los cuales se logra la regulación celular, consiste en la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana, que por otra parte modula los recorridos bioquímicos en la célula. La fosforilación protéica representa un desarrollo mediante el cual las señales intracelulares se propagan de molécula a molécula, hecho que resulta finalmente en una respuesta celular. Dichas cascadas de transducción de señales se encuentran altamente reguladas, y con frecuencia se superponen, como ocurre en el caso de la presente invención, de una pluralidad de proteínas quinasas, así como fosfatasas. La fosforilación de proteínas se realiza principalmente en los radicales de serina, treonina o tirosina y, por lo tanto, las proteínas quinasas se han clasificado de acuerdo con su especifidad en relación con el stio de fosforilación, es decir, las serina/treonina quinasas y las tirosina quinasas. Dado que la fosforilación es un proceso de esta clase ampliamente extendido en las células, y dado que los fenotipos de células son influenciados en gran parte por la actividad de dichos recorridos, actualmente se supone que una cantidad de estados de enfermedades y/o dolencias, se pueden reducir, ya sea mediante una activación divergente o bien mediante mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de quinasas. A continuación, se ha prestado especial atención a la caracterización de dichas proteínas y compuestos, que son aptos para la modulación de su actividad (artículo de investigación, ver: Weinstein-Oppenheimer y otros, Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279) .

La función de los receptores tirosina quinasa Met, en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met en relación con el factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) , son descritos por S. Berthou y otros en Oncogénesis, Vol. 23, Nº 31, páginas 5387-5393 (2004) . El inhibidor SU11274 descrito en dicho documento, un compuesto de pirrol-indolina, resulta apropiado potencialmente para la lucha contra el cáncer. Otro inhibidor de met quinasa para la terapia contra el cáncer, es descrito por J.G. Christensen y otros en Cáncer Res. 2003, 63 (21) , 7345-55. Existen informes sobre otro inhibidor de tirosina quinasa para la lucha contra el cáncer, H. Hov y otros en Investigación de cáncer clínico, vol. 10, 6686-6694 (2004) . El compuesto PHA-665752, un derivado de indol, está orientado contra el receptor de HGF, c-met. Además, en dicho documento se informa que HGF y met conducen considerablemente a un proceso maligno de diferentes formas de cáncer, como por ejemplo, mieloma múltiple.

La síntesis de compuestos reducidos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de las tirosina quinasas y/o serina/treonina quinasas, particularmente la met quinasa, por lo tanto, resulta conveniente y consiste en un objeto de la presente invención.

Se ha descubierto que los compuestos conformes a la presente invención y sus sales, ante una compatibilidad óptima, presentan propiedades farmacológicas muy valiosas.

En particular, la presente invención hace referencia a compuestos de la fórmula I, que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de las met quinasas, composiciones que contienen dichos compuestos, así como el método para su utilización para el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas a la met quinasa, como angiogénesis, cáncer, formación, crecimiento y propagación de tumores, arteriosclerosis, enfermedades de la vista como degeneración macular asociada a la edad, neovascularización coroidea y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, cicatrización, rechazo en caso de trasplante, enfermedades metabólicas y del sistema inmunológico, también enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes, y enfermedades de los vasos sanguíneos, y también de la inestabilidad y transmisibilidad (permeabilidad) y similares en el caso de los mamíferos.

Los tumores sólidos, particularmente los tumores que crecen rápidamente, se pueden tratar mediante la inhibición de la met quinasa. Entre dichos tumores sólidos se consideran la leucemia monocítica, los carcinomas de cerebro, La presente invención hace referencia al método para la regulación, modulación o inhibición de la met quinasa para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en relación con la actividad no regulada o alterada de la met quinasa. En particular, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar también en el tratamiento de determinadas formas de cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en determinadas quimioterapias existentes contra el cáncer, y/o se pueden utilizar para reestablecer la eficacia de determinadas quimioterapias y radiaciones existentes contra el cáncer.

Además, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar para el aislamiento y para la investigación de la actividad

o la expresión de la met quinasa. Además, resultan apropiados particularmente para la utilización en métodos de diagnóstico para las enfermedades en relación con la actividad no regulada o alterada de la met quinasa.

Se puede observar que los componentes conformes a la presente invención, en un modelo de tumor de xenotransplante, presentan un efecto antiproliferativo in vivo. Los compuestos conformes a la presente invención se administran a un paciente con una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo, para la inhibición del crecimiento del tumor, para la reducción de la inflamación que acompaña a la enfermedad limfoproliferativa, para la inhibición del rechazo ante un transplante o de daños neurológicos debido a la reparación de tejidos, etc. Los presentes compuestos resultan útiles para fines profilácticos o terapéuticos. En este caso, el término “tratamiento” se utiliza como referencia, tanto a la inhibición de enfermedades así como al tratamiento de afecciones preexistentes. La inhibición de la proliferación se logra mediante la administración de los compuestos conformes a la presente invención antes del desarrollo de la enfermedad evidente, por ejemplo, para inhibir el crecimiento de tumores, el crecimiento metastásico, para reducir la restenosis que acompaña a las cirugías cardiovasculares, etc. Como alternativa, los compuestos se utilizan para el tratamiento de enfermedades persistentes mediante la estabilización o la mejora de los síntomas clínicos del paciente.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo, una especie primate, particularmente humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hámsters; conejos; caballos, vacunos, perros, gatos, etc. Los modelos animales resultan de interés para las investigaciones experimentales, en donde dichos modelos proporcionan un modelo para el tratamiento de enfermedades en el ser humano.

La susceptibilidad de una célula determinada frente al tratamiento con los componentes conformes a la presente invención, se puede determinar mediante pruebas in vitro. Convencionalmente, se combina un cultivo de la célula con un compuesto conforme a la presente invención, con diferentes concentraciones durante un periodo de tiempo, que resulta suficiente para obtener los agentes activos, para inducir la muerte celular o para inhibir la migración, normalmente en el lapso aproximado de una hora hasta una semana. Para las pruebas in vitro se pueden utilizar células cultivadas de una muestra de biopsia. Después se cuentan las células viables restantes después del tratamiento. La dosis varía en relación con el compuesto específico utilizado, la enfermedad... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

en donde D es un heterociclo insaturado o aromático de cinco elementos, con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, que puede ser no sustituido o puede ser monosustituido, disustituido o trisustituido mediante Hal y/o A,

R1 es Ar o Het,

R2 es un heterociclo insaturado o aromático de cinco o seis elementos, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede ser no sustituido o puede ser monosustituido o disustituido mediante Hal, A, OH, OA, N (R3) 2, SR3, NO2, CN,

COOR3, CON (R3) 2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N (R3) 2, S (O) mA, CO-Het1, Het1, [C (R3) 2]nN (R3) 2, [C (R3) 2]nHet1, O[C (R3) 2]pN (R3) 2, O[C (R3) 2]nHet1, NHCOOA, NHCON (R3) 2, NHCOO[C (R3) 2]pN (R3) 2, NHCOO[C (R3) 2]nHet1, NHCONH[C (R3) 2]pN (R3) 2, NHCONH[C (R3) 2]nHet1, OCONH[C (R3) 2]pN (R3) 2, OCONH[C (R3) 2]nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxígeno carbonilo) ,

R3 es H o A’,

R4 es H, A o Hal,

A es un alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de C, en donde 1 a 7 átomos de H pueden ser reemplazados mediante OH, F, CI y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados mediante O, NH, S, SO, SO2 y/o grupos CH=CH, o A’ es un alquilo cíclico con 3 a 7 átomos de C, en donde 1 a 7 átomos de H pueden ser reemplazados mediante OH, F, CI y/o Br, alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de C, en donde 1 a 5 átomos de H pueden ser reemplazados mediante F,

Ar es un fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o monosustituido, disustituido o trisustituido mediante Hal, A, OH, OA, N (R3) 2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON (R3) 2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N (R3) 2, S (O) mA, CO-Het1, [C (R3) 2]nN (R3) 2, [C (R3) 2]nHet1, O[C (R3) 2]p-N (R3) 2, O[C (R3) 2]nHet1, NHCOOA, NHCON (R3) 2, NHCOO[C (R3) 2]pN (R3) 2,

NHCOO[C (R3) 2]nHet1, NHCONH[C (R3) 2]pN (R3) 2, NHCONH[C (R3) 2]nHet1, OCONH[C (R3) 2]pN (R3) 2 y/o OCONH[C (R3) 2]nHet1,

Het es un heterociclo saturado de uno, dos o tres núcleos, insaturado o aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede ser no sustituido o puede ser monosustituido, disustituido o trisustituido mediante Hal, A, OH, OA, N (R3) 2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON (R3) 2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N (R3) 2, S (O) mA, Het1, [C (R3) 2]nN (R3) 2,

[C (R3) 2]nHet1, O[C (R3) 2]pN (R3) 2, O[C (R3) 2]nHet1, NHCOOA, NHCON (R3) 2, NHCOO[C (R3) 2]pN (R3) 2, NHCOO[C (R3) 2]n-Het1, NHCONH[C (R3) 2]pN (R3) 2, NHCONH[C (R3) 2]nHet1, OCONH[C (R3) 2]pN (R3) 2, OCONH[C (R3) 2]nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxígeno carbonilo) ,

Het1 es un heterociclo mononuclear saturado con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede ser monosustituido o disustituido mediante A, OA, OH, Hal y/o =O (óxigeno carbonilo) ,

Hal es F, Cl, Br o I,

m es 0, 1 ó 2,

n es 0, 1, 2, 3 ó 4, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que se pueden utilizar en la industria farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde D es tiazoldiilo, tiofendiilo, furandiilo, pirroldiilo, oxazoldiilo, isoxazoldiilo, oxadiazoldiilo, pirazoldiilo, imidazoldiilo, tiadiazoldiilo, piridazindiilo, pirazindiilo, piridindiilo o pirimidindiilo,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que se pueden utilizar en la industria farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R2 es pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo o isoxazolilo, monosustituido en cada caso mediante A o [C (R3) 2]nHet1,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que se pueden utilizar en la industria farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos de acuerdo con una o una pluralidad de reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 es H o metilo,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que se pueden utilizar en la industria farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos de acuerdo con una o una pluralidad de reivindicaciones 1 a 4, en donde R4 es H,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que se pueden utilizar en la industria farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos de acuerdo con una o una pluralidad de reivindicaciones 1 a 5, en donde Ar es fenilo monosustituido, disustituido o trisustituido mediante Hal y/o CN así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que se pueden utilizar en la industria farmacéutica, incluyendo

sus mezclas en todas las proporciones.

7. Compuestos de acuerdo con una o una pluralidad de reivindicaciones 1 a 6, en donde

A es un alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de C, en donde 1 a 5 átomos de H pueden ser reemplazados mediante F, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados mediante O,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que se pueden utilizar en la industria farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

8. Compuestos de acuerdo con una o una pluralidad de reivindicaciones 1 a 7, en donde Het es un heterociclo aromático mononuclear, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede ser no sustituido o que puede ser monosustituido o disustituido mediante A,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que se pueden utilizar en la industria farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

9. Compuestos de acuerdo con una o una pluralidad de reivindicaciones 1 a 8, en donde

Het es pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo o isoxazolilo, en donde los radicales también pueden estar monosustituidos o disustituidos mediante A,

10. Compuestos de acuerdo con una o una pluralidad de reivindicaciones 1 a 9, en donde

Het1 es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar monosustituidos o disustituidos mediante =O y/o A,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que se pueden utilizar en la industria farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

11. Compuestos de acuerdo con una o una pluralidad de reivindicaciones 1 a 10, en donde D es tiazoldiilo, tiofendiilo, furandiilo, pirroldiilo, oxazoldiilo, isoxazoldiilo, oxadiazoldiilo, pirazoldiilo, imidazoldiilo, tiadiazoldiilo, piridazindiilo, pirazindiilo, piridindiilo o pirimidindiilo,

R1 es Ar o Het,

R2 es pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo o isoxazolilo, monosustituido en cada caso mediante A o [C (R3) 2]nHet1,

R3 es H o metilo,

R4 es H,

A es un alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de C, en donde 1 a 5 átomos de H pueden ser

reemplazados mediante F, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados mediante O, Ar es fenilo monosustituido, disustituido o trisustituido mediante Hal y/o CN, Het es un heterociclo aromático mononuclear, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede ser no sustituido o

que puede ser monosustituido o disustituido mediante A,

Het1 un heterociclo mononuclear saturado con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede ser monosustituido o disustituido mediante A, OA, OH, Hal y/o =O (óxigeno carbonilo) , Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2, 3 ó 4, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que se pueden utilizar en la industria farmacéutica, incluyendo

sus mezclas en todas las proporciones.

12. Compuestos de acuerdo con una o una pluralidad de reivindicaciones 1 a 11, en donde D es tiazoldiilo, tiofendiilo, furandiilo, pirroldiilo, oxazoldiilo, isoxazoldiilo, oxadiazoldiilo, pirazoldiilo, imidazoldiilo, tiadiazoldiilo, piridazindiilo, pirazindiilo, piridindiilo o pirimidindiilo,

R1 es Ar o Het,

R2 es pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo o isoxazolilo, monosustituido en cada caso mediante A o [C (R3) 2]nHet1,

R3 es H o metilo,

R4 es H,

A es un alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de C, en donde 1 a 5 átomos de H pueden ser reemplazados mediante F, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados mediante O,

Ar es fenilo monosustituido, disustituido o trisustituido mediante Hal y/o CN, Het es pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo o isoxazolilo, en donde los radicales también pueden estar monosustituidos o disustituidos mediante A, Het1 es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en donde los radicales también pueden estar monosustituidos o disustituidos mediante =O y/o A,

Hal es F, Cl, Br o I,

n es 0, 1, 2, 3 ó 4,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que se pueden utilizar en la industria farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

13. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados del grupo

Nº Estructura y/o nombre

"A1" 6- (3, 5-difluor-fenil) -2-{3-[5- (1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -tiazol-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona

"A2" 6- (3-fluor-fenil) -2-{3-[5- (1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -tiazol-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona

"A3"

"A4"

"A5"

"A6" 6- (3, 5-difluor-fenil) -2-{3-[5- (1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -oxazol-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona

"A7" 6- (3-ciano-fenil) -2-{3-[5- (1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -oxazol-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona

"A8" 6- (3, 5-difluor-fenil) -2-{3-[5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona

"A9" 6- (3, 5-difluor-fenil) -2-[3- (5-furan-2-il-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -bencil]-2H-piridazin-3-ona

"A10" 6- (3, 5-difluor-fenil) -2-{3-[5- (6-metil-piridin-3-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que se pueden utilizar en la industria farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

14. Método para la preparación de compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que se pueden utilizar en la industria farmacéutica, caracterizado porque en donde R1 presenta el significado indicado en la reivindicación 1, reacciona con un compuesto de la fórmula III

en donde D, R2, R3 y R4 presentan los significados indicados en la reivindicación 1, y L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado de manera funcionalmente reactiva,

y/o una base o un ácido de la fórmula I se transforma en una de sus sales.

15. Fármaco que contiene, al menos, un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 a 13 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros que se pueden utilizar en la industria farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente sustancias de soporte y/o auxiliares.

16. Utilización de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 a 13, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que se pueden utilizar en la industria farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades, en donde la enfermedad a tratar es un tumor sólido o un tumor del sistema sanguíneo y del sistema inmunológico.

17. Fármaco que contiene, al menos, un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o una pluralidad de reivindicaciones 1 a 13, y/o sus sales y estereoisómeros que se pueden utilizar en la industria farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y, al menos, una sustancia activa farmacológica adicional.

18. Set (conjunto) compuesto por paquetes separados de

(a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o una pluralidad de reivindicaciones 1 a 13, y/o sus sales y estereoisómeros que se pueden utilizar en la industria farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y

(b) una cantidad efectiva de una sustancia activa farmacológica adicional.