Derivados de piperidina y su empleo para tratar obesidad, dislipidemia y ateroesclerosis.

Compuesto de la fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R1 es alquilo,

cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, tiofenilo, tiofenilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, benciloxi,benciloxi sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidilo o pirimidilo sustituido, dichos tiofenilo sustituido, fenilosustituido, benciloxi sustituido, piridinilo sustituido y pirimidilo sustituido están sustituidos de una a tres veces porsustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfonilo y cicloalquilsulfonilo;

R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

R3 es indanilo, indanilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidilo, pirimidilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido,dichos indanilo sustituido, piridinilo sustituido y pirimidilo sustituido están sustituidos de una a tres veces porsustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y alquenilo, y dicho fenilo sustituido es fenilo sustituido por un sustituyente elegido entre alquilo,cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y alquenilo;

R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

uno de R5 y R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y el otro es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido,dicho fenilo sustituido es fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entrealquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ciclo-alquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfonilo y cicloalquilsulfonilo;R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, pero en el caso de que R1 sea benciloxi, entonces tanto R2 como R7 sonhidrógeno;

A1 es carbonilo, -S(O)2-, -NHC(O)- o -CR5R6-;

A2 es -O- o -NR7-;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;

con la condición de que se excluyan la (3-trifluormetil-fenil)-amida del ácido 1-bencil-4-dimetilamino-piperidina-4-carboxílico y la fenilamida del ácido 4-dimetilamino-1-isopropil-piperidina-4-carboxílico.

Derivados de piperidina y su empleo para tratar obesidad, dislipidemia y ateroesclerosis La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperidina nuevos derivados de piperidina que son útiles como inhibidores de la HSL.

La invención se refiere especialmente a compuestos de la fórmula (I)

R2

A2 R4

N

R3 R1 N

A1 O

(I) en la que R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, tiofenilo, tiofenilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, benciloxi, benciloxi sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidilo o pirimidilo sustituido, dichos tiofenilo sustituido, fenilo sustituido, benciloxi sustituido, piridinilo sustituido y pirimidilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfonilo y cicloalquilsulfonilo; R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R3 es indanilo, indanilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidilo, pirimidilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido, dichos indanilo sustituido, piridinilo sustituido y pirimidilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y alquenilo, y dicho fenilo sustituido es fenilo sustituido por un sustituyente elegido entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y alquenilo; R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; uno de R5 y R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y el otro es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ciclo-alquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfonilo y cicloalquilsulfonilo; R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, pero en el caso de que R1 sea benciloxi, entonces tanto R2 como R7 son hidrógeno; A1 es carbonilo, -S (O) 2-, -NHC (O) - o -CR5R6-; A2 es -O- o –NR7-; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que se excluyan la (3-trifluormetil-fenil) -amida del ácido 1-bencil-4-dimetilamino-piperidina-4carboxílico y la fenilamida del ácido 4-dimetilamino-1-isopropil-piperidina-4-carboxílico.

El rol fisiológico principal del tejido adiposo blanco (WAT) es aportar energía cuando los demás tejidos la necesitan. En los mamíferos, el tejido adiposo blanco es el depósito primario de almacenamiento energético, que acumula reservas de carburante en forma de triacilglicerina (TAG) durante los tiempos de exceso de energía (Wang, M. y col., Chem. Biol. 13, 1019-10271, 2006; Gregoire, F.M. y col., Physiol. Rev. 78, 783-809, 1998) . Sin embargo, a diferencia de la síntesis de la TAG, que también tiene lugar en niveles elevados en el hígado para el caso de la producción de lipoproteínas de baja densidad (VLDL) , la lipólisis en el caso de aprovisionamiento de ácidos grasos como fuente energética para el uso de otros órganos es única para los adipocitos. La liberación de ácidos grasos libres (FFA) por parte de la TAG progresa de manera ordenada y regulada (Unger, R.H., Annu. Rev. Med. 53, 319-336, 2002; Duncan R.E. y col., Annu. Rev. Nutr. 27, 79-101, 2007; Jaworski, K. y col., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 293, G1-4, 2007) , estimulada por las catecolaminas y regulada por hormonas tales como la insulina, el glucagón y la epinefrina.

La enzima más importante del WAT, de la que se cree que produce la hidrólisis de los triglicéridos regulada por hormonas, es la lipasa sensible a las hormonas (HSL) . Esta enzima está también presente en el hígado, los músculos que mueven el esqueleto, el páncreas y las glándulas suprarrenales. En el estado basal tiene una actividad mínima frente a su sustrato. La estimulación de los adipocitos por las hormonas activa la proteína-quinasa A, que se traduce en la fosforilación de la HSL y la proteína que recubre a la gotita de lípido, la perilipina. La fosforilación de la perilipina conduce a su eliminación de la gotita de lípido y la migración de la HSL fosforilada del citosol hacia la gotita de lípido, en la que cataliza la hidrólisis de los triglicéridos (Wang, M. y col., Chem. Biol. 13, 1019-10271, 2006) .

En la EP 0121972 se describen aril-a-amino-carboxamidas.

La desregulación de la lipólisis de los adipocitos, que se traduce en una cantidad elevada de ácidos grasos no esterificados en circulación (NEFA) , se ha asociado con la obesidad y co-morbilidades, incluido el desarrollo de la diabetes de tipo 2 (Unger, R.H., Annu. Rev. Med. 53, 319-336, 2002) . Los sujetos obesos o resistentes a la insulina tienen más depósitos viscerales de tejido adiposo. Estos depósitos contienen niveles elevados de la proteína HSL (Large, V. y col., J. Lipid. Res. 39, 1688-1695, 1998) y despliegan una mayor actividad lipolítica, ya que son resistentes a la supresión de la lipólisis mediada por la insulina. Esto se traduce en niveles elevados de ácidos grasos libres en el plasma, que sigue exacerbando la resistencia a la insulina debida a la acumulación de triglicéridos en tejidos distintos al WAT, como son el hígado, el páncreas y el músculo. La deposición ectópica de triglicéridos se traduce en efectos patológicos, tales como una mayor producción de glucosa en el hígado, una menor secreción de insulina en el páncreas, una absorción reducida de glucosa y la oxidación de ácidos grasos en los músculos esqueléticos. Por tanto, los niveles elevados de FFA en el plasma debidos a una mayor actividad de la HSL contribuye a y empeora la resistencia a la insulina en individuos obesos o diabéticos de tipo 2. El restablecimiento de los niveles exagerados de FFA y triglicéridos en el plasma por la inhibición de la HSL reduciría la acumulación de triglicéridos en tejidos diferentes al WAT, como son el hígado, el músculo y el páncreas, resultando de ello una menor producción de glucosa en el hígado, una mayor oxidación de ácidos grasos en los músculos y una mejora de la función de las células ß. La WO 2008/110008 describe derivados depiperidina-amida para tratar la diabetes.

Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y ésteres antes mencionados de por sí y su utilización como sustancias terapéuticamente activas, un proceso de obtención de dichos compuestos, compuestos intermedios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales farmacéuticamente aceptables, y el uso de dichos compuestos o sales para la producción de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes, la dislipidemia o la obesidad.

En la presente descripción, el término “alquilo”, solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 6 átomos de carbono y con preferencia especial los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tertbutilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo. Son preferidos el metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo y los isómeros del pentilo. Son especialmente preferidos el metilo, isopropilo y tert-butilo.

El término “cicloalquilo”, solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y con preferencia un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos son el ciclopropilo, metilciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un cicloalquilo preferido es el ciclopentilo.

El término “alquenilo”, solo o en combinación, significa un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada, de 2 a 8 átomos de carbono, en especial un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono y con preferencia especial un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son vinilo, propenilo, isopropenilo, metilpropenilo, dimetilpropenilo, metilbutenilo, dimetilbutenilo, trimetilbutenilo, butadienilo, metilbutadienilo, dimetilbutadienilo o trimetilbutadienilo. El alquenilo preferido es el vinilo.

El término “hidroxi”, solo o en combinación, significa el grupo -OH.

El término “alcoxi”, solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquil-O-, en la que el término “alquilo” tiene... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula (I)

en la que R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, tiofenilo, tiofenilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, benciloxi, benciloxi sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidilo o pirimidilo sustituido, dichos tiofenilo sustituido, fenilo sustituido, benciloxi sustituido, piridinilo sustituido y pirimidilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfonilo y cicloalquilsulfonilo; R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R3 es indanilo, indanilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidilo, pirimidilo sustituido, fenilo o fenilo sustituido, dichos indanilo sustituido, piridinilo sustituido y pirimidilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y alquenilo, y dicho fenilo sustituido es fenilo sustituido por un sustituyente elegido entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y alquenilo; R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; uno de R5 y R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y el otro es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, ciclo-alquilalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfonilo y cicloalquilsulfonilo; R7 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, pero en el caso de que R1 sea benciloxi, entonces tanto R2 como R7 son hidrógeno; A1 es carbonilo, -S (O) 2-, -NHC (O) - o -CR5R6-; A2 es -O- o –NR7-; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que se excluyan la (3-trifluormetil-fenil) -amida del ácido 1-bencil-4-dimetilamino-piperidina-4carboxílico y la fenilamida del ácido 4-dimetilamino-1-isopropil-piperidina-4-carboxílico.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno y haloalcoxi.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R1 es 2-metilfenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorfenilo o 2-trifluormetoxifenilo.

4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R3 es fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo sustituido por un sustituyente elegido entre alquilo, halógeno, alcoxi, haloalcoxi y alquenilo.

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R3 es fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo sustituido en la posición 4 por un sustituyente elegido entre alquilo, alcoxi y haloalcoxi.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en los que A1 es -S (O) 2- o -CR5R6-.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en los que A1 es -S (O) 2-.

8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en los que tanto R5 como R6 son hidrógeno.

9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en los que A2 es -NR7-.

10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, elegidos entre:

(4-isopropil-fenil) -amida del ácido 1-bencil-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 1- (4-fluor-bencil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1-bencil-4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 1- (3, 3-dimetil-butiril) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; 4-[ (4-isopropil-fenil) -amida] 1-[ (4-trifluormetil-fenil) -amida] del ácido 4-hidroxi-piperidina-1, 4-dicarboxílico; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-benceno-sulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (4-metoxi-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico;

(4-isopropil-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (4-trifluor-metil-bencil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-benceno-sulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (4-fluor-benzoil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-benceno-sulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (4-tri-fluormetoxi-bencil) -piperidina-4-carboxílico; 4-[ (4-tert-butil-fenil) -amida] 1-[ (4-trifluormetil-fenil) -amida] del ácido 4-hidroxi-piperidina-1, 4-dicarboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-benceno-sulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (4-fluor-benzoil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (4-metoxi-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (4-tri-fluormetil-bencil) -piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (4-tri-fluormetoxi-bencil) -piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (tolueno-2-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (2-fluor-benceno-sulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (2-metoxi-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (2-metano-sulfonil-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (4-cloro-2-fluor-bencenosulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (2, 4-difluor-benceno-sulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (2, 4-dimetoxi-bencenosulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (4-fluor-2-metil-bencenosulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (2, 5-dimetoxi-bencenosulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (2, 5-difluor-benceno-sulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (2, 5-dimetil-benceno-sulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (5-fluor-2-metil-bencenosulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (5-fluor-2-metoxi-bencenosulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (2-metil-benzoil) -piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (2-fluor-benzoil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-benzoil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (2-tri-fluormetil-benzoil) -piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (2-tri-fluormetoxi-benzoil) -piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (2, 4-difluor-benzoil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (4-fluor-2-trifluor-metil-benzoil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (2, 5-difluor-benzoil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-bencil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (2-fluor-bencil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (2-metil-bencil) -piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (2-tri-fluormetil-bencil) -piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (2-tri-fluormetoxi-bencil) -piperidina-4-carboxílico; 4-[ (4-tert-butil-fenil) -amida] 1-[ (2, 5-dimetoxi-fenil) -amida] del ácido 4-hidroxi-piperidina-1, 4-dicarboxílico; 4-[ (4-tert-butil-fenil) -amida] 1-[ (5-cloro-2-metoxi-fenil) -amida] del ácido 4-hidroxi-piperidina-1, 4-dicarboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (3, 3-dimetil-butiril) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; 1-[ (4-fluor-fenil) -amida] 4-[ (4-trifluormetoxi-fenil) -amida] del ácido 4-hidroxi-piperidina-1, 4-dicarboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2-ciclopentil-acetil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (2-metil-propano-1-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2, 2-dimetil-propano-1-sulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-benzoil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (tiofeno-2-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2-fluor-bencil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (tolueno-2-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2-fluor-benceno-sulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (3, 3, 3-trifluor-propano-1-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-bencil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (2-tri-fluormetil-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; metil- (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2, 2-di-metil-propano-1-sulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; metil- (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (tiofeno-2-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; metil- (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2-fluor-bencil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; metil- (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (tolueno-2-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; metil- (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; metil- (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2-fluor-bencenosulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; metil- (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-bencil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; metil- (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-bencenosulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; metil- (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico;

etil- (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-hidroxi-1- (tolueno-2-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; etil- (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2-fluor-bencenosulfonil) -4-hidroxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-benceno-sulfonil) -4-metoxi-piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-tert-butil-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-isopropoxi-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; (4-etil-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; 4-amino-4- (4-isopropil-fenilcarbamoil) -piperidina-1-carboxilato de bencilo; 4-amino-4- (4-isopropil-fenilcarbamoil) -piperidina-1-carboxilato de bencilo; clorhidrato; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (4-isopropil-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (4-isopropil-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; clorhidrato; 4-p-tolilamida 1-[ (4-trifluormetoxi-fenil) -amida] del ácido 4-amino-piperidina-1, 4-dicarboxílico; 4-p-tolilamida 1-[ (4-trifluormetoxi-fenil) -amida] del ácido 4-amino-piperidina-1, 4-dicarboxílico; clorhidrato; 4-[ (4-isopropil-fenil) -amida] 1-[ (4-trifluormetoxi-fenil) -amida] del ácido 4-amino-piperidina-1, 4-dicarboxílico; 4-[ (4-isopropil-fenil) -amida] 1-[ (4-trifluormetoxi-fenil) -amida] del ácido 4-amino-piperidina-1, 4-dicarboxílico; clorhidrato; 4-[ (4-tert-butil-fenil) -amida] 1-[ (4-trifluormetoxi-fenil) -amida] del ácido 4-amino-piperidina-1, 4-dicarboxílico; 4-[ (4-tert-butil-fenil) -amida] 1-[ (4-trifluormetoxi-fenil) -amida] del ácido 4-amino-piperidina-1, 4-dicarboxílico; clorhidrato; 1-[ (4-tert-butil-fenil) -amida] 4-[ (4-fluor-fenil) -amida] del ácido 4-amino-piperidina-1, 4-dicarboxílico; 1-[ (4-tert-butil-fenil) -amida] 4-[ (4-fluor-fenil) -amida] del ácido 4-amino-piperidina-1, 4-dicarboxílico; clorhidrato; 1-[ (4-tert-butil-fenil) -amida] 4-p-tolilamida del ácido 4-amino-piperidina-1, 4-dicarboxílico; 1-[ (4-tert-butil-fenil) -amida] 4-p-tolilamida del ácido 4-amino-piperidina-1, 4-dicarboxílico; clorhidrato; 1-[ (4-tert-butil-fenil) -amida] 4-[ (4-isopropil-fenil) -amida] del ácido 4-amino-piperidina-1, 4-dicarboxílico; 1-[ (4-tert-butil-fenil) -amida] 4-[ (4-isopropil-fenil) -amida] del ácido 4-amino-piperidina-1, 4-dicarboxílico; clorhidrato; bis-[ (4-tert-butil-fenil) -amida] del ácido 4-amino-piperidina-1, 4-dicarboxílico; bis-[ (4-tert-butil-fenil) -amida] del ácido 4-amino-piperidina-1, 4-dicarboxílico; clorhidrato; (3-trifluormetil-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (3-etil-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (2-cloro-benceno-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-etil-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (2-cloro-benceno-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-fluor-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (2-cloro-benceno-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-cloro-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (2-cloro-benceno-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-difluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-propil-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (2-cloro-benceno-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; indan-5-ilamida del ácido 4-amino-1- (2-cloro-benceno-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-vinil-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (2-cloro-benceno-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (6-isopropil-piridin-3-il) -amida del ácido 4-amino-1- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; [4- (2, 2, 2-trifluor-1, 1-dimetil-etoxi) -fenil]-amida del ácido 4-amino-1- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-butil-fenil) -amida del ácido 4-amino-1- (2-cloro-benceno-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; [4- (2, 2, 2-trifluor-etoxi) -fenil]-amida del ácido 4-amino-1- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; 1-[ (4-fluor-fenil) -amida] 4-[ (4-isopropil-fenil) -amida] del ácido 4-amino-piperidina-1, 4-dicarboxílico; 1-[ (4-fluor-fenil) -amida] 4-[ (4-isopropil-fenil) -amida] del ácido 4-amino-piperidina-1, 4-dicarboxílico; clorhidrato; bis-[ (4-isopropil-fenil) -amida] del ácido 4-amino-piperidina-1, 4-dicarboxílico; bis-[ (4-isopropil-fenil) -amida] del ácido 4-amino-piperidina-1, 4-dicarboxílico; clorhidrato; 1-[ (4-cloro-fenil) -amida] 4-[ (4-isopropil-fenil) -amida] del ácido 4-amino-piperidina-1, 4-dicarboxílico; 1-[ (4-cloro-fenil) -amida] 4-