Derivados de la pirazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos.

Un compuesto de fórmula (I), o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

en la cual

R1 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio(C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8),alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2-8);

R2 es un grupo arilo, heteroarilo o heterocíclico no-aromático G1, grupo G1 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, aminocarbonilo,halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), hidroxi, oxo, alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8),halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8) - alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alquenoxi(C2-8), alquinoxi (C1-8) y un grupo cicloalquilo (C3-8), arilo, heteroarilo o heterocíclico no-aromático G2, grupo G2 quees opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste deciano, aminocarbonilo, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), hidroxi, alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8),alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8) y alquinilo(C2-8);

R3 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8); halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio(C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8),alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2-8);

ya seaR4 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio(C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8),alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2-8); y

R5 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8),alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C1-8), o alquinilo (C1-8);o

R4 y R5, considerados en su conjunto, son -C(H)≥C(H)-C(H)≥C(H)- o un grupo alquileno (C1-8), en el que 1 o 2miembros del anillo -CH2- del grupo alquileno (C1-8), opcionalmente se reemplazan con miembros del anillo heteroindependientemente seleccionados del grupo, que consiste de -N(H)-, -N[alquilo (C1-8)]-, -O-, -S-, -S(≥O)- o -S(≥O)2-.

Derivados de la pirazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo devastador. Sus formas esporádicas afectan a una población de edad avanzada (fuerte aumento de la incidencia en >75 años) , además, existen varias formas familiares con un comienzo de la enfermedad en la cuarta o quinta década de la vida. Patológicamente, se caracteriza por la presencia de placas seniles extracelulares, y ovillos neurofibrilares intracelulares en el cerebro del paciente. El constituyente principal de las placas seniles son los péptidos amiloides de 4 KDa, pequeños. Se generan mediante el procesamiento proteolítico de una proteína transmembrana grande, proteína precursora amiloide (APP) . La escisión de APP por la beta-secretasa (BACE-1) libera el fragmento APP-beta soluble, mientras que el terminal-C de 99 aminoácidos de longitud permanece anclado a la membrana. Posteriormente este fragmento C-terminal se procesa proteolíticamente por la gama-secretasa (un complejo multi-enzima de la membrana) para generar los péptidos amiloides de varias longitudes, predominantemente 40 y 42 aminoácidos de longitud (Hardy J, Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580) :353-356) .

Si, bajo condiciones patológicas, se produce a una tasa mayor la generación de estos péptidos, o si se altera su eliminación del cerebro, las concentraciones aumentadas del péptido amiloide del cerebro conducen a la formación de oligómeros, fibrillas y eventualmente placas (Farris W, et al (2007) Am.J. Pathol.; 171 (1) :241-251) . Se ha demostrado que, la deposición de los péptidos amiloides y las placas en el cerebro es el primer evento medible en la patogénesis de Enfermedad de Alzheimer, y que es el desencadenante de la pérdida de sinapsis, contactos sinápticos, y neuronas (Grimmer T, et al (2009) Neurobiology of Aging; 30 (12) :1902-1909) . La atrofia del cerebro causada por la pérdida masiva de neuronas es seguida por alteraciones en la cognición, memoria, orientación y la capacidad para realizar las tareas de la vida diaria, i.e. la demencia clínicamente manifiesta (Okello A, et al (2009) Neurology; 73 (10) :754-760) .

BACE-1, también conocida como Asp2 o Memapsina 2, es una proteasa aspártica transmembrana altamente expresada en las neuronas. Se co-localiza con su sustrato APP en Golgi y los compartimentos endocíticos (Willem M, Lammich S, Haass C (2009) Semin.Cell Dev.Biol; 20 (2) :175-182) . Los estudios de anulación en ratones han demostrado la ausencia de formación del péptido amiloide, mientras que los animales están sanos y fértiles (Ohno M, et al (2007) Neurobiol.Dis.; 26 (1) :134-145) . La ablación genética de BACE-1 en ratones que sobre expresan APP ha demostrado la ausencia de formación de placas, y el reverso de déficits cognitivos (Ohno M, et al (2004) Neuron; 41 (1) :27-33) . Los niveles de BACE-1 se elevan en los cerebros de pacientes esporádicos de la enfermedad de Alzheimer (Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1) :8-12) .

Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren que la inhibición de BACE-1, puede ser una estrategia terapéutica favorable para la enfermedad de Alzheimer.

La presente invención se refiere a los derivados de pirazina novedosos que tienen actividad inhibidora de BACE, a su preparación, a su uso médico y a los medicamentos que los comprenden.

Más particularmente, en un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula en la cual

R1 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) , halógeno-alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) , halógeno-alquiltio (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquenilo (C2-8) , o alquinilo (C28) ;

R2 es un grupo arilo, heteroarilo o heterocíclico no-aromático G1, grupo G1 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , hidroxi, oxo, alcoxi (C1-8) , halógeno-alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) , halógeno-alquiltio (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquiltio (C18) -alquilo (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquenilo (C2-8) , alquinilo (C2-8) , alquenoxi (C2-8) , alquinoxi (C2-8) y un grupo heterocíclico cicloalquilo (C3-8) , arilo, heteroarilo o no-aromático G2, grupo G2 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, aminocarbonilo, halógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , hidroxi, alcoxi (C1-8) , halógeno-alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) , halógeno-alquiltio (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquiltio (C18) , alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquenilo (C2-8) y alquinilo (C2-8) ;

R3 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) ; halógeno-alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) , halógeno-alquiltio (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alcoxi (C1- 8) , alcoxi (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquenilo (C2-8) , o alquinilo (C28) ;

ya sea R4 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) , halógeno-alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) , halógeno-alquiltio (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquenilo (C2-8) , o alquinilo (C28) ; y

R5 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) , halógeno-alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) , halógeno-alquiltio (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquenilo (C2-8) , o alquinilo (C28) ;

o R4 y R5, considerados en su conjunto, son -C (H) =C (H) -C (H) =C (H) - o un grupo alquileno (C1-8) , en el que 1 o 2 miembros del anillo -CH2- del grupo alquileno (C1-8) , opcionalmente se reemplazan con miembros del anillo hetero independientemente seleccionado del grupo, que consiste de -N (H) -, -N[alquilo (C1-8) ]-, -O-, -S-, -S (=O) - o -S (=O) 2-;

R6 es hidrógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , hidroxi-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) , mercaptoalquilo (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) , amino-alquilo (C1-8) , N-alquilo (C1-8) amino-alquilo (C1-8) , N, N-di-[alquilo (C16) ]amino-alquilo (C1-8) con dos fracciones alquilo (C1-8) idénticas o diferentes en la fracción N, N-di-[alquilo (C18) ]amino, alquenilo (C2-8) , o alquinilo (C2-8) ;

R7 es hidrógeno, alquilo (C1-8) , alquilo (C1-8) sustituido por un halógeno, cicloalquilo (C3-8) -alquilo (C1-8) , cicloalcoxi (C3-8) -alquilo (C1-8) , ariloxi-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) , alquilo (C1-8) sulfinilo, alquilo (C1-8) sulfinil-alquilo (C1-8) , alquilo (C1-8) sulfonilo, alquilo (C1-8) sulfonil-alquilo (C1-8) , amino-alquilo (C1-8) , alquilo (C1-8) amino-alquilo (C1-8) , dialquilo (C1-8) amino-alquilo (C1-8) con dos fracciones alquilo (C1-8) idénticas o diferentes en la fracción dialquilo (C1-8) amino, aminosulfonilo, alquilo (C1-8) aminosulfonilo, dialquilo (C1-8) aminosulfonilo con dos fracciones alquilo (C1-8) idénticas o diferentes, formilo, alquilo (C1-8) carbonilo, formilo-alquilo (C1-8) , alquilo (C18) carbonilo-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) carbonilo, halógeno-alcoxi (C1-8) carbonilo, alcoxi (C1-8) carbonilo-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) carbonilo, o un grupo cicloalquilo (C3-8) carbonilo, arilcarbonilo, arilo-alquilo (C1-8) carbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-alquilo (C1-8) carbonilo, heterociclil no-aromático -carbonilo, cicloalquilo (C3-8) sulfonilo, arilsulfonilo, aril-alquilo (C1-8) sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril-alquilo (C1-8) sulfonilo, heterociclilsulfonilo noaromático, cicloalquilo (C3-8) , arilo, aril-alquilo (C1-8) , heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-8) o heterocíclico no-aromático G3, grupo G3 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, aminocarbonilo, halógeno, alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

en la cual

R1 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) , halógeno-alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) , halógeno-alquiltio (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquenilo (C2-8) , o alquinilo (C28) ;

R2 es un grupo arilo, heteroarilo o heterocíclico no-aromático G1, grupo G1 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , hidroxi, oxo, alcoxi (C1-8) , halógeno-alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) , halógeno-alquiltio (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquiltio (C18) - alquilo (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquenilo (C2-8) , alquinilo (C2-8) , alquenoxi (C2-8) , alquinoxi (C1-8) y un grupo cicloalquilo (C3-8) , arilo, heteroarilo o heterocíclico no-aromático G2, grupo G2 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, aminocarbonilo, halógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , hidroxi, alcoxi (C1-8) , halógeno-alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) , halógeno-alquiltio (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquiltio (C18) , alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquenilo (C2-8) y alquinilo (C2-8) ;

R3 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) ; halógeno-alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) , halógeno-alquiltio (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquenilo (C2-8) , o alquinilo (C28) ;

ya sea R4 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) , halógeno-alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) , halógeno-alquiltio (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquenilo (C2-8) , o alquinilo (C28) ; y

R5 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) , halógeno-alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) , halógeno-alquiltio (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquenilo (C1-8) , o alquinilo (C18) ;

o R4 y R5, considerados en su conjunto, son -C (H) =C (H) -C (H) =C (H) - o un grupo alquileno (C1-8) , en el que 1 o 2 miembros del anillo -CH2- del grupo alquileno (C1-8) , opcionalmente se reemplazan con miembros del anillo hetero independientemente seleccionados del grupo, que consiste de -N (H) -, -N[alquilo (C1-8) ]-, -O-, -S-, -S (=O) - o -S (=O) 2-;

R6 es hidrógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , hidroxi-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) , mercaptoalquilo (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) , amino-alquilo (C1-8) , N-alquilo (C1-8) amino-alquilo (C1-8) , N, N-di-[alquilo (C1

8) ]amino-alquilo (C1-8) con dos fracciones alquilo (C1-8) idénticas o diferentes en la fracción N, N-di-[alquilo (C18) ]amino, alquenilo (C2-8) , o alquinilo (C2-8) ;

R7 es hidrógeno, alquilo (C1-8) , alquilo (C1-8) sustituido por un halógeno, cicloalquilo (C3-8) -alquilo (C1-8) , cicloalcoxi (C3-8) -alquilo (C1-8) , ariloxi-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) , alquilo (C1-8) sulfinilo, alquilo (C1-8) sulfinil-alquilo (C1-8) , alquilo (C1-8) sulfonilo, alquilo (C1-8) sulfonil-alquilo (C1-8) , amino-alquilo (C1-8) , alquilo (C1-8) amino-alquilo (C1-8) , di alquilo (C1-8) amino-alquilo (C1-8) con dos fracciones alquilo (C1-8) idénticas o diferentes en la fracción dialquilo (C1-8) amino, aminosulfonilo, alquilo (C1-8) aminosulfonilo, dialquilo (C1-8) aminosulfonilo con dos fracciones alquilo (C1-8) idénticas o diferentes, formilo, alquilo (C1-8) carbonilo, formilo-alquilo (C1-8) , alquilo (C18) carbonilo-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) carbonilo, halógeno-alcoxi (C1-8) carbonilo, alcoxi (C1-8) carbonilo-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) carbonilo, o un grupo cicloalquilo (C3-8) carbonilo, arilcarbonilo, aril-alquilo (C1-8) carbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilo-alquilo (C1-8) carbonilo, heterociclilcarbonilo no-aromático, cicloalquilo (C3-8) sulfonilo, arilsulfonilo, arilo-alquilo (C1-8) sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril-alquilo (C1-8) sulfonilo, heterociclilsulfonilo noaromático, cicloalquilo (C3-8) , arilo, aril-alquilo (C1-8) , heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-8) o heterocíclico no-aromático G3, grupo G3 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, aminocarbonilo, halógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , hidroxi, alcoxi (C1-8) , halógeno-alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) , halógeno-alquiltio (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquenilo (C2-8) , alquinilo (C2-8) y un grupo cicloalquilo (C3-8) , arilo, heteroarilo o heterocíclico no-aromático G4, grupo G4 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, aminocarbonilo, halógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , hidroxi, alcoxi (C1-8) , halógenoalcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) , halógeno-alquiltio (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alcoxi (C1-8) alquiltio (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alcoxi (C1-8) , alquiltio (C1-8) -alquiltio (C1-8) , alquenilo (C2-8) y alquinilo (C2-8) ;

E1 es -C (R8) (R9) -, o -C (R8) (R9) -C (R10) (R11) -;

E2 es -C (R12) (R13) -, o -C (R12) (R13) -C (R14) (R15) -;

ya sea cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) ;

o R8 y R9, considerados en su conjunto, son oxo o -CH2-CH2-;

ya sea cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) ;

o R10 y R11, considerados en su conjunto, son oxo o -CH2-CH2-;

ya sea cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) ;

o R12 y R13, considerados en su conjunto, son oxo o -CR16R17-CR18R19-

en donde R16, R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente de hidrógeno y fluoro; y

ya sea cada uno de R14 y R15 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8) , halógeno-alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) -alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8) -alquilo (C1-8) ;

o R14 y R15, considerados en su conjunto, son oxo o -CH2-CH2-.

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde R2 es fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros G1 en cuya estructura 1, 2, 3, o 4 miembros del anillo son miembros del anillo hetero independientemente seleccionados del grupo que consiste de un miembro del anillo nitrógeno, un miembro del anillo oxígeno y un miembro del anillo azufre, el grupo G1 que es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo, que consiste de ciano, amino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo (C1-4) , halógeno-alquilo (C1-4) , hidroxi, oxo, alcoxi (C1-4) , halógenoalcoxi (C1-4) , alquiltio (C1-4) , halógeno-alquiltio (C1-4) , alcoxi (C1-4) -alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) -alcoxi (C1-4) , alcoxi (C1-4) alquiltio (C1-4) , alquiltio (C1-4) -alquilo (C1-4) , alquiltio (C1-4) -alcoxi (C1-4) , alquiltio (C1-4) -alquiltio (C1-4) , alquenilo (C2-4) , alquinilo (C2-4) , alquenoxi (C2-4) , y alquinoxi (C2-4) .

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde R3 es hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde R4 es hidrógeno, o halógeno; y R5 es hidrógeno, o halógeno.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde R6 es alquilo (C1-3) , o halógeno-alquilo (C1-3) .

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde R7 es hidrógeno, alquilo (C1-6) , halógeno-alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-4) -alquilo (C1-4) , alquilo (C1-6) carbonilo, alcoxi (C1-6) carbonilo, halógeno-alcoxi (C1-6) carbonilo, alcoxi (C1-6) -alquilo (C1-6) carbonilo, cicloalquilo (C36) , cicloalquilo (C3-6) -carbonilo, o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ciano, halógeno, hidroxilo, alquilo (C1-4) , halógenoalquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , halógeno-alcoxi (C1-4) , alcoxi (C1-3) -alquilo (C1-3) y alcoxi (C1-3) -alcoxi (C1-3) .

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde E1 es -C (R8) (R9) - y

ya sea cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-3) y halógeno-alquilo (C1-3) ;

o R8 y R9, considerados en su conjunto, son oxo o -CH2-CH2-.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde E2 es –C (R12) (R13) - y

ya sea cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-3) y halógeno-alquilo (C1-3) ;

o R12 y R13, considerados en su conjunto, son oxo o -CH2-CH2-.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, que se selecciona del grupo que consiste de:

[3- (6-amino-2, 4-dimetil-3-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-pirazin-2-il) -4-fluorofenil]- amida del ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico;

[3- (6-amino-2, 4-dimetil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-pirazin-2-il) -4-fluoro-fenil]- amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3- (6-amino-2, 4-dimetil-3-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-pirazin-2-il) -fenil]- amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico; [3- (6-amino-2, 4-dimetil-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-pirazin-2-il) -4-fluorofenil]- amida del ácido 5-bromo-piridina-2

carboxílico;

[3- (6-amino-2, 4-dimetil-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-pirazin-2-il) -4-fluorofenil]- amida del ácido 5-cloro-piridina-2carboxílico; [3- (6-amino-4-etil-2-metil-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-pirazin-2-il) -4- fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2

carboxílico;

[3- (6-amino-2, 4-dimetil-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-pirazin-2-il) -4- fluoro-fenil]-amida del ácido 3, 5-dicloro-piridina-2carboxílico; [3- (6-amino-4-etil-2-metil-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-pirazin-2-il) -4- fluoro-fenil]-amida del ácido 3, 5-dicloro-piridina-2

carboxílico;

[3- (6-amino-4-isopropil-2-metil-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-pirazin-2-il) -4- fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina2-carboxílico; {3-[6-amino-4- (2-metoxi-etil) -2-metil-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidropirazin- 2-il]-4-fluoro-fenil}-amida del ácido 3, 5-dicloro

piridina-2-carboxílico;

{3-[6-amino-4- (2-metoxi-etil) -2-metil-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidropirazin- 2-il]-4-fluoro-fenil}-amida del ácido 5-bromopiridina-2-carboxílico; {3-[6-amino-2-metil-4- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro- pirazin-2-il]-4-fluoro-fenil}-amida del ácido 5

bromo-piridina-2-carboxílico;

[3- (6-amino-2-metil-5-oxo-4-piridin-3-il-2, 3, 4, 5-tetrahidro-pirazin-2-il) - 4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina2-carboxílico; [3- (6-amino-4-etil-2-metil-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-pirazin-2-il) -4- fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2

carboxílico;

[3- (6-amino-5-etil-2, 4-dimetil-3-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-pirazin-2-il) -fenil]-amida del carboxílico; ácido 5-bromo-piridina-2

[3- (6-amino-2-difluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-pirazin-2-il) -4-fluoro-fenil]- carboxílico; amida del ácido 5-bromo-piridina-2

[3- (6-amino-2-difluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-pirazin-2-il) -4-fluoro-fenil]carboxílico; amida del ácido 5-ciano-piridina-2

[3- (6-amino-2-difluorometil-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-pirazin-2-il) -4- fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2carboxílico;

Éster metílico del ácido 5-amino-3-{5-[ (5-bromo-piridina-2-carbonil) -amino]-2-fluoro-fenil}-3-difluorometil-3, 6-dihidro2H-pirazina- 1-carboxílico;

Éster metílico del ácido 5-amino-3-{5-[ (5-ciano-piridina-2-carbonil) -amino]-2-fluoro-fenil}-3-difluorometil-3, 6-dihidro2H-pirazina- 1-carboxílico;

[3- (4-acetil-6-amino-2-difluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-pirazin- 2-il) -4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metilpiridina-2-carboxílico;

Éster 2, 2-dicloro-etílico del ácido 5-amino-3-{5-