Derivados de la 6-amino-pirimidina-4-carboxamida y compuestos relacionados que se unen al receptor de la esfingosina 1-fosfato (s1p) para el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Compuestos de acuerdo con la fórmula (I):**Fórmula**
donde
X es NRaRb,
Ra es H o A,
Rb es A,
A es alquilo lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de C, donde uno o más átomos de H pueden estar sustituidospor Hal, OR3, COOR3, CN o N(R3)2 y donde uno o más grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O,NR3, S o SO2 y/o por grupos -CH≥CH-, o indica cicloalquilo o cicloalquilalquileno con 3-7 átomos de C del anillo.Hal es F, CI, Br o I,
W es C≥O,
Q es NR3,
R es Ar o Het,
Ar indica un anillo carbocíclico saturado, insaturado o aromático monocíclico o bicíclico con 6 a 14 átomos decarbono que puede no estar sustituido o estar monosustituido, disustituido o trisustituido con Hal, A, OR3, -[C(R3)2]n-OR3, N(R3)2, -[C(R3)2]n-N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CF3, OCF3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-cicloalquilo, -[C(R3)2]n-CON(R3)2, -[C(R3)2]n-COOR3,-[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-CO2R3, -[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-OR3, -SO2-[C(R3)2]n-CO2R3, -SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-CO2R3, -[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-CO2R3, -SO2-[C(R3)2]n-OR3, -SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-OR3, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2,SO2N(R3)A, SOA, SONR3A o SO2A y/o-O[C(R3)2]n-COOR3,
Het indica un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático monocíclico o bicíclico con 1 a 4 átomos de N,O y/o S que puede no estar sustituido o estar monosustituido, disustituido o trisustituido con Hal, A, OR3, -[C(R3)2]n-OR3, N(R3)2, -[C(R3)2]n-N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CF3, OCF3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-cicloalquilo, -[C(R3)2]n-CON(R3)2, -[C(R3)2]n-COOR3,-[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-CO2R3, -[C(R3)2]n-NR3-[C(R3)2]n-OR3, -SO2-[C(R3)2]n-CO2R3, -SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-CO2R3, -[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-CO2R3, -SO2-[C(R3)2]n-OR3, -SO2-N(R3)2-[C(R3)2]n-OR3, -[C(R3)2]n-SO2-[C(R3)2]n-OR3, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2,SO2N(R3)A, SOA, SONR3A, o SO2A y/o -O[C(R3)2]n-COOR3,
R1 indica H,
R2 indica H,
R3 es H o A,
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8,
y los solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluido susmezclas en todas las proporciones.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/059933.
Solicitante: MERCK SERONO S.A.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: CENTRE INDUSTRIEL 1267 COINSINS SUIZA.
Inventor/es: BOMBRUN, AGNES, SCHWARZ, MATTHIAS, CROSIGNANI,STEFANO, COVINI,DAVID, MARIN,DELPHINE.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/505 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
- A61P19/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
- A61P29/02 A61P […] › A61P 29/00 Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). › sin efecto antiinflamatorio.
- C07D239/34 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de oxígeno.
- C07D239/42 C07D 239/00 […] › Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30).
PDF original: ES-2445405_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de la 6-amino-pirimidina-4-carboxamida y compuestos relacionados que se unen al receptor de la esfingosina 1-fosfato (s1p) para el tratamiento de la esclerosis múltiple. La presente invención se refiere a derivados de pirimidina, su uso como medicamentos y su uso para el tratamiento de la esclerosis múltiple y otras enfermedades.
En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) : R1
(I) R
donde X es NRaRb, Ra es H o A,
Rb esA, A es alquilo lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de C, donde uno o más átomos de H, preferiblemente 1 a 7 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, OR3, COOR3, CN o N (R3) 2 y donde uno o más grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, NR3, S o SO2 y/o por grupos -CH=CH-, o indica cicloalquilo o cicloalquilalquileno con 3-7 átomos de C en el anillo. Hal es F, CI, Br o I,
W es C=O, Q es NR3, R es Ar o Het,
Ar indica un anillo carbocíclico saturado, insaturado o aromático monocíclico o bicíclico con 6 a 14 átomos de carbono que puede no estar sustituido o estar monosustituido, disustituido o trisustituido con Hal, A, OR3, -[C (R3) 2]n-OR3, N (R3) 2, -[C (R3) 2]n-N (R3) 2, NO2, CN, COOR3, CF3, OCF3, CON (R3) 2, NR3COA, NR3CON (R3) 2, -[C (R3) 2]n-Het, [C (R3) 2]n-Ar, -[C (R3) 2]n-cicloalquilo, -[C (R3) 2]n-CON (R3) 2, -[C (R3) 2]n-COOR3, -[C (R3) 2]n-NR3-[C (R3) 2]n-CO2R3, -[C (R3) 2]n
NR3-[C (R3) 2]n-OR3, -SO2-[C (R3) 2]n-CO2R3, -SO2-N (R3) 2-[C (R3) 2]n-CO2R3, -[C (R3) 2]n-SO2-[C (R3) 2]n-CO2R3, -SO2[C (R3) 2]n-OR3, -SO2-N (R3) 2-[C (R3) 2]n-OR3, -[C (R3) 2]n-SO2-[C (R3) 2]n-OR3, NR3CON (R3) 2, NR3SO2A, COR3, SO2N (R3) 2, SO2N (R3) A, SOA, SONR3A o SO2A y/o-O[C (R3) 2]n-COOR3,
Het indica un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático monocíclico o bicíclico con 1 a 4 átomos de N,
O y/o S que puede no estar sustituido o estar monosustituido, disustituido o trisustituido con Hal, A, OR3, -[C (R3) 2]n-OR3, N (R3) 2, -[C (R3) 2]n-N (R3) 2, NO2, CN, COOR3, CF3, OCF3, CON (R3) 2, NR3COA, NR3CON (R3) 2, -[C (R3) 2]n-Het, [C (R3) 2]n-Ar, -[C (R3) 2]n-cicloalquilo, -[C (R3) 2]n-CON (R3) 2, -[C (R3) 2]n-COOR3, -[C (R3) 2]n-NR3-[C (R3) 2]n-CO2R3, -[C (R3) 2]n-NR3-[C (R3) 2]n-OR3, -SO2-[C (R3) 2]n-CO2R3, -SO2-N (R3) 2-[C (R3) 2]n-CO2R3, -[C (R3) 2]n-SO2-[C (R3) 2]n-CO2R3, -SO2[C (R3) 2]n-OR3, -SO2-N (R3) 2-[C (R3) 2]n-OR3, -[C (R3) 2]n-SO2-[C (R3) 2]n-OR3, NR3CON (R3) 2, NR3SO2A, COR3, SO2N (R3) 2,
SO2N (R3) A, SOA, SONR3A, o SO2A y/o -O[C (R3) 2]n-COOR3,
R1 indica H,
R2 indica H,
R3 es H o A, n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8,
y los solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de estructura (I’)
(I') R
O
donde X y R son como se define anteriormente, y los solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones. Preferiblemente, R en I’ es Ar o Het.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I’’)
donde Ra, Rb y R son como se define anteriormente. Más en particular,
Ra es H, alquilo (C1-12) , alquilcicloalquilo (C1-12) , cicloalquilo (C1-12) o alquil-O-alquilo (C1-12) ,
Rb es alquilo (C1-12) , alquilcicloalquilo (C1-12) , cicloalquilo (C1-12) o alquil-O-alquilo (C1-12) ,
R es Ar o Het,
Ar y Het son como se define anteriormente,
y los solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluido sus 30 mezclas en todas las proporciones.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I, donde Ar está sustituido con un grupo aminosulfonilo o hidroxilo.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuesto de fórmula I, donde X es NRaRb y Ra es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, Rb es cicloalquilo, R se selecciona entre 4-aminosulfonil-2-metil-fenilo, 4-aminosulfonil-fenilo, 35 4- (2-hidroxietil) aminosulfonil-fenilo, 4- (2, 3-dihidroxipropil) aminosulfonil-fenilo, 4- (2-metoxietil) aminosulfonil-fenilo y 4 (etilaminosulfonil) -fenilo, W es CO, Q es NR3, y R1 y R2 son H.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula I, donde X es NRaRb, Ra es alquilo, Rb es cicloalquilo o alquilo, R se selecciona entre 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-2-metilfenilo, W es CO, Q es NR3 y R1 y R2 son H.
En una realización muy preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula I, donde X es O, Rb es cicloalquilo, R se selecciona entre 4-hidroxifenilo y 4-hidroxi-2-metil-fenilo, W es CO, Q es NR3 y R1 y R2 son H.
En una realización más preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula I, donde X es NRaRb, Ra es 45 hidrógeno o alquilo, Rb es alquilo o cicloalquilo, R se selecciona entre 1H-indazol-5-ilo o 6-metil-1H-indazol-5-ilo, W es CO, Q es NR3, y R1 y R2 son H. También se prefieren compuestos de fórmula (I) donde X es ORb.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) , donde X es NRaRb, Ra es alquilo, Rb es alquilo o cicloalquilo, R es 4- (aminometil) fenilo, W es CO, Q es NR3 y R1 y R2 son H. También se prefieren 50 compuestos de fórmula (I) donde R1 es Hal.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) , donde X es NRaRb, Ra es hidrógeno, Rb es cicloalquilo, R se selecciona entre 2-fluoro-4-hidroxifenilo, 2-cloro-4-hidroxifenilo o 4-hidroxi-2-metil-fenilo, W es CO, Q es NR3 y R1 y R2 son H.
Más preferiblemente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) , donde X es NRaRb, Ra es hidrógeno, Rb es alquilo, R se selecciona entre 4-hidroxinaftilo, W es CO, Q es NR3 y R1 y R2 son H.
Más preferiblemente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) , donde X es NRaRb, Ra es hidrógeno o alquilo, Rb es alquilo, R se selecciona entre quinolin-4-ilo y piridin-4-ilo, W es CO, Q es NR3 y R1 y R2 son H.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) , donde X es NRaRb, Ra es alquilo, Rb es alquilo o cicloalquilo, R es 4- (aminocarbonil) fenilo, W es CO, Q es NR3 y R1 y R2 son H.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) , donde X es NRaRb, Ra es hidrógeno, Rb es alquilo, R se selecciona entre 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-3-metil-fenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 2, 3-dimetil-fenilo, 2, 5dimetil-fenilo o 3-fluoro-4-hidroxifenilo, W es CO, Q es NR3 y R1 y R2 son H.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que tienen una EC50 en GTPyS para la unión al receptor S1P1 de menos de aproximadamente 5 µM.
En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según una o más de las fórmulas I, I’ y I’’ y/o tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente útiles, incluidos sus mezclas en todas las proporciones y al menos un principio activo adicional.
En otra realización, la invención se refiere al uso de compuestos según una o más de las fórmulas I, I’ y I’’ y sales, tautómeros, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluido sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en las que está implicada la inhibición, activación, regulación y/o modulación de la señal de transducción del receptor S1P1.
En otra realización, la invención se refiere al uso de compuestos de una o más de las fórmulas I, I’ y I’’, donde el trastorno asociado al receptor esfingosina-1-fosfato- (1) es un trastorno autoinmune o una afección asociada a una respuesta inmunitaria hiperactiva.
En el documento WO2005066147 se describen tiadiazoles como ligandos de receptores de quimioquinas CXC y CC para el cáncer y enfermedades inflamatorias. En el documento WO0018738 se describen derivados de benzamida y su uso para el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas. En Xiaoqiang y col. (Bioorg. Med. Chem., vol. 14, N.º 17: 6075-6084, 2006) se describen oligómeros de pirimidina hidrazina luminiscentes. En Daves y col. (J. Org. Chem., vol 26: 2755-2763, 1961) se describen derivados de pirimidina y su preparación. En los n.º de acceso 10576474 (2006) y 797890 (1996) de la base de datos Beilstein se describen derivados de pirimidina. En el documento WO2006053109 se describen compuestos heteroarilo útiles para la modulación de la producción de IL
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Reivindicaciones:
1. Compuestos de acuerdo con la fórmula (I) :
R1
donde X es NRaRb, Ra
es H o A, Rb es A,
A es alquilo lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de C, donde uno o más átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, OR3, COOR3, CN o N (R3) 2 y donde uno o más grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, NR3, S o SO2 y/o por grupos -CH=CH-, o indica cicloalquilo o cicloalquilalquileno con 3-7 átomos de C del anillo. Hal es F, CI, Br o I, W es C=O,
Q es NR3, R es Ar o Het, Ar indica un anillo carbocíclico saturado, insaturado o aromático monocíclico o bicíclico con 6 a 14 átomos de carbono que puede no estar sustituido o estar monosustituido, disustituido o trisustituido con Hal, A, OR3, -[C (R3) 2]n-OR3, N (R3) 2, -[C (R3) 2]n-N (R3) 2, NO2, CN, COOR3, CF3, OCF3, CON (R3) 2, NR3COA, NR3CON (R3) 2, -[C (R3) 2]n-Het,
[C (R3) 2]n-Ar, -[C (R3) 2]n-cicloalquilo, -[C (R3) 2]n-CON (R3) 2, -[C (R3) 2]n-COOR3, -[C (R3) 2]n-NR3-[C (R3) 2]n-CO2R3, -[C (R3) 2]n-NR3-[C (R3) 2]n-OR3, -SO2-[C (R3) 2]n-CO2R3, -SO2-N (R3) 2-[C (R3) 2]n-CO2R3, -[C (R3) 2]n-SO2-[C (R3) 2]n-CO2R3, -SO2[C (R3) 2]n-OR3, -SO2-N (R3) 2-[C (R3) 2]n-OR3, -[C (R3) 2]n-SO2-[C (R3) 2]n-OR3, NR3CON (R3) 2, NR3SO2A, COR3, SO2N (R3) 2, SO2N (R3) A, SOA, SONR3A o SO2A y/o-O[C (R3) 2]n-COOR3, Het indica un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático monocíclico o bicíclico con 1 a 4 átomos de N,
O y/o S que puede no estar sustituido o estar monosustituido, disustituido o trisustituido con Hal, A, OR3, -[C (R3) 2]n-OR3, N (R3) 2, -[C (R3) 2]n-N (R3) 2, NO2, CN, COOR3, CF3, OCF3, CON (R3) 2, NR3COA, NR3CON (R3) 2, -[C (R3) 2]n-Het, [C (R3) 2]n-Ar, -[C (R3) 2]n-cicloalquilo, -[C (R3) 2]n-CON (R3) 2, -[C (R3) 2]n-COOR3, -[C (R3) 2]n-NR3-[C (R3) 2]n-CO2R3, -[C (R3) 2]n-NR3-[C (R3) 2]n-OR3, -SO2-[C (R3) 2]n-CO2R3, -SO2-N (R3) 2-[C (R3) 2]n-CO2R3, -[C (R3) 2]n-SO2-[C (R3) 2]n-CO2R3, -SO2[C (R3) 2]n-OR3, -SO2-N (R3) 2-[C (R3) 2]n-OR3, -[C (R3) 2]n-SO2-[C (R3) 2]n-OR3, NR3CON (R3) 2, NR3SO2A, COR3, SO2N (R3) 2,
SO2N (R3) A, SOA, SONR3A, o SO2A y/o -O[C (R3) 2]n-COOR3, R1 indica H, R2 indica H, R3 es H o A, n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8,
y los solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que Ar indica uno de los siguientes grupos:
(Hal) m (CH3) m , ,
CH3 OR3
H3C
,
F OR3
,
CH3 OR3
CH3
,
F
OR3
F
, Cl CH3 OR3
,
H3C CH3 OR3
,
CF3 OR3
,
F
OR3
,
CH3 OR3
,
H3C OR3
H3C
,
F
OR3
F
,
Cl Cl
OR3
,
Cl
OR3
,
R3O
OR3
,
Cl Cl
Cl
,
, , Cl
Cl
,
N (R3) 2
N (R3) 2 (CH2)
(CH2) n (Hal)
n m (CH3)
, m ,
N (R3) 2
N (R3) 2 (CH2)
(CH2)
n n ,
,
N (R3) 2
OR3 (CH2)
n O FO
R3
OR3 OR3
N (CH2)
n (CH2) O
n O R3
OR3
R3
O
N (CH2)
n
N
(CH2)
n
(CH2) n CO2R3 OR3
N
N
(CH2) n (CH2) n R3
N
N OR3
(CH2) n N
(CH2) n OO
OH
N
(CH2) n (CH2)
N n (CH2)
n OO
N
NR3
(CH2)
n (CH2) n N
N
OR3
O
(CH2)
(CH2)
n n OR3 OR3 O
N
(CH2) n
O (CH2) n SO
(CH2) n N
N
N
N
N
N
R3
(CH2)
(CH2) n
n N
NN
N
N
N
R3
(CH2)
(CH2) n
n N
N
N
N
(CH2)
(CH2)
n n N
N
N
N
(CH2)
(CH2)
n n NR3
N N
SO2N (R3) 2
SO2N (R3) 2 (Hal) m (CH3) m , , CH3 F
SO2N (R3) 2
SO2N (R3) 2 , H3C
, O OR3 OR3
(CH2) O
n (CH2) nSO2
N (R3) SO2
N (R 3) SO2
SO2A OR3 F CH3 SO2N (R3) 2
(CH2) n SO2N (R3) 2 , , CH3 H3C SO2N (R3) 2
SO2N (R3) 2
CH3 H3C
, ,
FF
SO2N (R3) 2
SO2N (R3) 2 F
,
F
,
Cl CH3 ClCl SO2N (R3) 2
SO2N (R3) 2
, ,
H3C CH3 Cl SO2N (R3) 2
SO2N (R3) 2
, ,
CF3 R3O SO2N (R3) 2
SO2N (R3) 2
, ,
FF
SO2N (R3) 2
SO2N (R3) 2
, ,
Cl Cl
SO2N (R3) 2
SO2N (R3) 2
, Cl ,
H3C F3C SO2N (R3) 2
SO2N (R3) 2
, ,
Cl
OR3 SO2N (R3) 2
SO2N (R3) 2
, Cl
,
NHSO2A
NHSO2A (Hal) m (CH3) m , , CH3 F
NHSO2A
NHSO2A , H3C
, F CH3
NHSO2A
NHSO2A , , CH3 H3C NHSO2A
NHSO2A
CH3 , H3C ,
F F
NHSO2A
NHSO2A F
,
F
,
Cl CH3 ClCl NHSO2A
NHSO2A
, ,
H3C CH3 Cl NHSO2A
NHSO2A
, ,
CF3 R3O NHSO2A
NHSO2A
, ,
FF
NHSO2A
NHSO2A
, ,
Cl Cl
NHSO2A
NHSO2A
, Cl
,
H3C F3C NHSO2A
NHSO2A
, ,
Cl OR3
NHSO2A
NHSO2A
,
Cl
,
, ,
H3C CH3 H3CO OR3
OR3
OR3
, , ,
OCH3 OR3
NR3 NR3
,
, ,
donde m es 1, 2 o 3, n es 0, 1, 2 o 3, y R3 y A es como se define en la reivindicación 1.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, donde Het indica uno de los siguientes grupos:
N N
(Hal) m (CH3) m , , CH3 F
NN , H3C
, F CH3
NN
, , CH3 H3C
NN
CH3 H3C
, ,
FF
N
N
F
,
F
,
Cl CH3 ClCl NN
,
, H3C CH3 Cl
NN
, ,
CF3 R3O N
N
, ,
FF
N
, N ,
Cl
Cl N
N
, Cl
,
H3C F3C NN
, ,
Cl OCH3 NN
,
Cl
,
F Cl Cl
, , ,
CH3 H3C H3C CH3
, , ,
F F ClCl N ,
,
,
F Cl CH3 N
N
R3
N
,
, ,
H 3C
N N N
R3
R3
R3
N NN
, , ,
O
NN R3 NN (CH2) R3
n OR3
N
(CH2)
Nn
O
OR3
O
N (R3) 2 N N
N (CH2)
Nn NN N (R3) 2
(CH 2) OR3 (CH 2)
n n OO
CH3
N R3 N N (R3) 2N N R3 (R3) 2N N NR3 ,
,
,
CH3 H3C
S
N
(R3) 2N N N R3 (R3) 2N N N R3
,
, ,
CH3 H3C
S
SN
S
N
N
, , ,
NR3N
CH3
N
R3
,
,
,
H3C
N
N
NO
O
R3
R3
R3
,
OO
, ,
CH3 H3C
N
N
N
S
O
O
R3
R3
R3
O OO
, , ,
CH3 H3C
N
N
N
S
S
S
R3
R3
R3
OO O
, , ,
CH3
N
R3
R3
R3
O OO
, , , H3C
H3C N
R3 R3 N
N
N
N
R3
R3R3
O
O , O
, , H3C
NN
N
N
S
, S
, donde m es 1, 2 o 3, n es 0, 1, 2 o 3, y R3 es como se define en la reivindicación 1.
4. Compuestos según la reivindicación 1 del siguiente grupo I-1 al compuesto intermedio 39:
N
N
O
N
H
I-1 HN
OH
NN
O N
H I-4 HN
OH
OH
OH
OH
OH
Cl
OSO
F
O
O
N O N
N
H
I-27
HN
O S
O N
HO
H
N
N
O
N
HN
I-29
NH2
S
O
O
N
N
O
N
HN
I-30
NH2
S
O
O
N
N
O
N
HN
I-31
H
N
S
O
O
H
HN
OH
H
N
N
O
N
HN
I-40
OH
H
N
OH
S
O
O
H
N
N
O
N
HN
I-42
H
N
O
S
O
O
H
H
H
N
N
O
N
HN
I-51
OH
H
N
OH
S
O
O
OH
I-53
N
N
N
I-54
O
N
N
N
I-55
O
O
N
N
N
I-56
O
N
N
N
I-57
O
H
N
H
N
H
N
H
N
OH
O
S
O
NH2
O
S
O
NH2
O
S
O
NH2
O
S
O
NH2
N
N
H
N
N
I-58
O
O
S
O
NH2
O
N
N
H
N
N
I-59
O
O
O
S
O
NH2
N
N
H
N
N
I-60
O
O
S
O
NH2
N
N
H
N
N
I-61
O
O
OH
S
N
O
H
O
N
N
H
N
N
O
O
I-62
O
S
OH
N
O
H
OH
N
N O
H
N
I-63
N
O
NH
S
O
O
N
N
H
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N
I-64
O
O
S
O
N
N H N
N
I-66
N
N O O
N
H
N
N H
N N
N O
I-67
N
H
N H N
N
N
I-68
N O
N
H
N H N
N N
I-69
N O
N H
O
N
N
O N
I-70
HN
N O
N
H
H
N
N
H
N
N
I-72
NH2
O
N
N
O
N
HN
I-76
HN
O
O
N
H
N
N
O
N
HN
I-82
HN
O
OH
N
N
H
N
N
I-85
O
OH
N
N
H
N
N
O
O
S
O
HN
I-86
O
O
N
N
H
N
N
N
I-87
O
N
H
O
H
N
N
H
N
N
I-91
NH
O
N
N
H
N
N
I-92
O
N
N
H
N
N
I-95
H
N
O
O
I-96
I-97
I-98
I-99
I-100
I-101
I-102
I-103
N
N
H
N
N
N
O
OH
N
N
H
N
N
H
OH
N
O
O
N
N
H N
N
N
O
O
N
N
H
N
N
O
O
O
S
OH
N
O
H
N
N
H
N
O
N
H
N
O
OH
N
N
H
N
N
O
O
OH
S
N
O
O
N
N
H
N
N
O
O
OH
S
N
O
O
N
N
H
N
N
O
O
OH
S
N
O
H
O
N
N
H
N
O
N
I-104
H
N
O
OH
N
N
H
N
N
I-105
O
NH
S
O
O
N
N
H
N
N
O
O
I-106
O
S
N
O
H
N
N
H
N
N
O
I-107
O
O
S
N
O
H
OH
N
N O H
N
I-108
N
O
NH
S O
O
N H N
N N
I-109
OO
S
NHO
N
N H
N N
I-110
O
O
S
O
N
N
H
N
N
N
I-114
O
N
N
O
N
N
H
N
N
N
I-115
O
N
N
O
O
O
N
N
H
N
N
I-118
O
N
N
H
N
N
I-119
O
N
N
H
N
N
I-120
O
N
N
H
N
N
I-121
O
N
N
N
I-122
O
N
N
H
N
I-123
N
O
N
N
H
N
N
I-124
O
N
N
N
I-125
O
N N
NH2 O
O O SO
O
N N
O O
N N
OH O
H
N O
F OH O
O
N N H
OH
S O O
O
H
N
N
N
H
O
OH N
N
H N
I-129
N
N
O
N
H
N
N
H N
N O O
I-130
OS
O
O
N
N
H N
N
I-131
O
O
S O O
O
N
N
H N
N
I-132
OH
O
S OO O
N
N
H
N
N
O O
I-133
OH
S
O
O
N
N
H
N
N
O O
I-135
OH
S
O
O
N
N
H
N
N
I-136
O
N
N
N
N
N
H
N
N
O
I-137
N
N
N
N
N
N
H
N
N
N
N
I-143
O
N
N
H
N
N
N
I-145
O
N
N
N
N
H
N
N
I-146
O
N
N
N
N
N
H
N
N
N
N
I-148
O
N
N H
N
ON
I-150
O
O
N H
N
N H
F N N
I-151
O N O
N
N H
N
NN N
I-152
O
N
N
N
H
N
N
N
I-153
N
O
Compuesto intermedio 23
Compuesto intermedio 25
O
y los solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluido sus mezclas en todas las proporciones.
5. Proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según una o más de la reivindicaciones 1 a 4 y sus sales, caracterizados porque a) un compuesto de fórmula A, R1
N
N
A
QL
W
R R2
donde R1, R2, W, Q y R tienen los significados que se proporcionan en la reivindicación 1 y L es un grupo saliente, reacciona con un compuesto de fórmula XH, donde X es como se define en la reivindicación 1,
o b) un compuesto de fórmula B
R1
B WT
donde X, R1, R2 y W tienen los significados que se proporcionan en la reivindicación 1 y T es OH, OA, Cl, Br o un grupo saliente,
reacciona con HNR3R, HOR o HSR, donde R tiene el significado que se proporciona en la reivindicación 1, 10 y/o transformando los grupos R1 y/o R2 en los compuestos de fórmula (I) en diferentes grupos R1 y R2 por métodos conocidos en la técnica, 15 y/o una base o ácido de fórmula (I) se convierte en una de sus sales.
6. Proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según una o más de la reivindicaciones 1 a 4 y sus 20 sales, caracterizado porque
a) un compuesto de fórmula C, Cl
donde X, R2, W, Q y R tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1, se hidrogena en presencia de 25 un catalizador adecuado y una base adecuada.
7. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros del mismo farmacéuticamente útiles, incluido sus mezclas en todas las proporciones y, opcionalmente, excipientes y adyuvantes.
8. Conjunto (kit) compuesto por envases independientes de
(a) una cantidad eficaz de un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o tautómero, sales, solvatos y estereoisómeros del mismo farmacéuticamente útiles, incluido sus mezclas en todas la proporciones, y
(b) una cantidad eficaz de un principio activo adicional de un medicamento.
10. Uso de compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, y las sales, tautómeros, solvatos y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente útiles, incluido sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una anomalía inmunorreguladora.
12. El uso según la reivindicación 10, en el que la anomalía inmunorreguladora es un rechazo de trasplante de médula ósea o de órgano, o una enfermedad de injerto contra huésped.
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