Derivados de isoxazol-piridina como moduladores de GABA.

Un compuesto de fórmula I**Fórmula**

en el que X es O o NH ;

R1 es a)-alquilo C1-7 o alcoxi C1-7, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionadosindependientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi y alcoxi C1-7, o b) cicloalquilo C3-7 oheterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente delgrupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-7 y alcoxi C1-7;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-7 que opcionalmente puede estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionadosindependientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano y alcoxi C1-7;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-7 que puede opcionalmente estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionadosindependientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi y alcoxi C1-7;

R4 es alquilo C1-7, cicloalquilo- C3-7, heterociclilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C1-7y alcoxi C1-7, o en la que R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo,opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste dehalógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y oxo ;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

en el que "heterociclilo" se refiere a un anillo monocíclico saturado monovalente de 3 a 7 miembros o parcialmenteinsaturado que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, o o S, y

en el que "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico aromático de 5 a 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 a 10miembros que puede comprender 1, 2 o 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y / o azufre.

Derivados de isoxazol-piridina como moduladores de GABA

La presente invención se refiere a derivados de isoxazol-piridina que tienen afinidad y selectividad para el receptor de GABA A a5, su fabricación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos. En particular, la presente invención se refiere a derivados de isoxazol de fórmula I

en los que X, R1, R2, R3 y R4 son como se describen a continuación y en las reivindicaciones.

Los receptores para el principal neurotransmisor inhibidor, ácido gamma-aminobutírico (GABA) , se dividen en dos clases principales: (1) receptores GABA A, que son miembros de la superfamilia de canales iónicos controlados por ligando y (2) receptores GABA B, que son miembros de la familia del receptor ligado a la proteína G. El complejo del receptor GABA A que es un polímero de proteína heteropentamérico unido a membrana está compuesto principalmente de las subunidades a, 1 y y.

Actualmente se han clonado y secuenciado un número total de 21 subunidades del receptor GABA A. Tres tipos de subunidades a, 1 y y) son necesarias para la construcción recombinante de los receptores GABA A que más estrechamente imitan las funciones bioquímicas, electrofisiológicas y farmacológicas de los receptores GABA A nativos obtenidos de células cerebrales de mamíferos. Hay fuertes indicios de que el sitio de unión de benzodiazepina se encuentra entre las subunidades a y y. Entre los receptores GABA A recombinantes, al12y2 imita la mayoría de los efectos de los subtipos clásicos BzR de tipo I, mientras que los canales iónicos a212y2, a312y2 y a512y2 se denominan BzR de tipo II.

Se ha demostrado por McNamara y Skelton en Psychobiology, 1993, 21:101-108 que el agonista inverso del receptor de benzodiazepina 1-CCM potencia el aprendizaje espacial en el laberinto acuático de Morris. Sin embargo, 1-CCM y otros agonistas inversos del receptor de benzodiazepina convencionales son proconvulsivos o convulsivos lo que evita su uso como agentes potenciadores de la cognición en seres humanos. Además, estos compuestos no son selectivos dentro de las subunidades del receptor GABA A, mientras que un agonista inverso completo o parcial del receptor GABA A a5, que es relativamente libre de actividad en los sitios de unión al receptor GABA A a1 y / o a2 y/o a3 se pueden utilizar para proporcionar un medicamento que es útil para la mejora de la cognición con actividad reducida o sin actividad proconvulsiva. También es posible utilizar agonistas inversos de GABA A a5 que no están libres de actividad en los sitios de unión al receptor GABA A a1 y/o a2 y/o a3, pero que son funcionalmente selectivos para subunidades que contienen a5. Sin embargo, son preferibles los agonistas inversos que son selectivos para las subunidades GABA A a5 y son relativamente libres de actividad en los sitios de unión al receptor GABA A a1, a2 y a3.

Se ha sido publicado en la literatura para establecer el vínculo entre las subunidades GABA A a5 y el tratamiento de diversas enfermedades del sistema nervioso central, como la Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13, Neuropsychobiology, 2001, 43 (3) , 141-44, Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9, Autism 2007, 11 (2) : 135-47, Investigación Clínica, 2007, 48, 529-41, Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13, Neuroscience Letts, 2008, 433, 227 y Cell 2008, 135, 549-60.

El documento WO 2009 / 071476 describe derivados de isoxazol-piridina que tienen afinidad y selectividad para el sitio de unión del receptor GABA A a5. El documento PE 1 894 928 y PE 1 894 924 describen compuestos con una capacidad no relacionada de unión a FXR.

Los objetos de la presente invención son compuestos de fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, medicamentos que los contienen y su fabricación así como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con el receptor de GABA A a5. Los compuestos de la presente invención son preferiblemente agonistas inversos de GABA A a5.

Los compuestos de la presente invención y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse, solos o en combinación con otros fármacos, como potenciadores cognitivos o para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y / o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficit de memoria, esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y / o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastorno bipolar, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis tipo I, trastornos del sueño, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , demencia causada por el SIDA, trastornos psicóticos, trastorno inducido por sustancias psicóticas, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastorno obsesivo / compulsivo, trastorno de estrés agudo, adicción a las drogas, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos de deficiencia cognitivos, demencia por infarto múltiple, trastornos del estado de ánimo, depresión, trastornos neuropsiquiátricos, psicosis, trastorno de déficit de atención, dolor neuropático, accidente cerebrovascular y trastornos de atención.

A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos utilizados para describir la invención en este documento.

Las siguientes definiciones de los términos generales se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.

La nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa en AutoNom™ 2000, un sistema computerizado del Beilstein Institute para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Las estructuras químicas mostradas en este documento fueron preparados utilizando ISIS ™ / Draw versión 2.5. Cualquier valencia abierta que aparece en un carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno en las estructuras aquí indica la presencia de un átomo de hidrógeno.

El término "sustituido", salvo que se defina específicamente de otra manera, significa que el grupo o porción especificado pueden tener 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes. Cuando cualquier grupo puede llevar múltiples sustituyentes y se proporciona una variedad de posibles sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente y no tienen que ser el mismo. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no lleva sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes posibles. Cuando se indica el número de sustituyentes, el término "uno o más" significa a partir de un sustituyente hasta el número más alto posible de sustitución, es decir, sustitución de un hidrógeno hasta la sustitución de todos los hidrógenos por sustituyentes. Se prefieren 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, a menos que se defina específicamente lo contrario.

El término " halógeno " se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferido el flúor.

El término "alquilo inferior" denota un grupo lineal o de cadena ramificada saturado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, así como aquellos grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los grupos alquilo inferior preferidos son metilo, propilo, isopropilo, butilo y 1-metil-butilo. Particularmente preferidos son metilo, isopropilo y butilo.

El término "alcoxi inferior" denota un grupo-O-R en el que R es alquilo inferior como se definió anteriormente, preferiblemente isobutoxi.

El término "cicloalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado cíclico de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, así como aquellos grupos ilustrados específicamente en la ejemplos que siguen. Cicloalquilos preferidos son ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Particularmente preferido es ciclopropilo y ciclohexilo.

El término "heterociclilo" se refiere a un anillo monocíclico monovalente de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O o S. Son preferibles uno o dos heteroátomos en el anillo. Son preferibles heterociclilos de 4 a 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O o S. S puede... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en el que X es O o NH ;

R1 es a) -alquilo C1-7 o alcoxi C1-7, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi y alcoxi C1-7, o b) cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-7 y alcoxi C1-7;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-7 que opcionalmente puede estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados 15 independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano y alcoxi C1-7;

R3 es hidrógeno o alquilo C1-7 que puede opcionalmente estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi y alcoxi C1-7;

R4 es alquilo C1-7, cicloalquilo- C3-7, heterociclilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C1-7 y alcoxi C1-7, o en la que R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y oxo ;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

en el que "heterociclilo" se refiere a un anillo monocíclico saturado monovalente de 3 a 7 miembros o parcialmente insaturado que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, o o S, y

en el que "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico aromático de 5 a 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros que puede comprender 1, 2 o 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y / o azufre.

2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que X es O.

3. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R1 es alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-7 o heterociclilo;

en el que "heterociclilo" tiene el mismo significado tal como se define en la reivindicación 1.

4. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2 es hidrógeno o alquilo C1-7.

5. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R3 es hidrógeno.

6. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R4 es alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alquilo C1-7 sustituido por hidroxi, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 sustituido por alquilo C1-7, heterociclilo o heteroarilo sustituido por alquilo alquilo C1-7,

en el que "heterociclilo" y "heteroarilo" tienen el mismo significado como el que se ha definido en la reivindicación 1.

7. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo; en el que "heterociclilo" tiene el mismo significado como el que se ha definido en la reivindicación 1.

8. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, seleccionados de entre el grupo que consiste en:

N-isopropil-6- ( (5-metil-3-propil-isoxazol-4-il) metoxi) -nicotinamida, 6- ( (5-Metil-3-propil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- (tetrahidro-piran-4-il) -nicotinamida, N-isopropil-6-[ (5-metil-3- (3, 3, 3-trifluoro-propil) -isoxazol-4-il) metoxi]-nicotinamida, 6-[ (5-Metil-3- (3, 3, 3-trifluoro-propil) -isoxazol-4-il) metoxi]-N- (tetrahidro-piran-4-il) -nicotinamida, 6- ( (3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N-isopropil-nicotinamida, 6- ( (3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N-ciclopropil-nicotinamida, 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- (tetrahidro-piran-4-il) -nicotinamida, 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -nicotinamida, 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- (2-hidroxi-1-metil-etil) -nicotinamida, 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- (2-hidroxi-etil) -nicotinamida, 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- ( (R) -2-hidroxi-1-metil-etil) -nicotinamida, 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- ( (S) -2-hidroxi-1-metil-etil) -nicotinamida, 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- (2-hidroxi-2-metil-propil) -nicotinamida, 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- (tetrahidro-furan-3-il) -nicotinamida, 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil) -nicotinamida, 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- (S) -tetrahidro-furan-3-il-nicotinamida, 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- (2-hidroxi-propil) -nicotinamida, [6- ( (3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -piridin-3-il]- (1, 1-dioxo-1, 6-tiomorfolin-4-il) -metanona, 6- ( (3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metil-etil) -nicotinamida, 6- ( (3-butil- 5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- (1-metil-ciclopropil) -nicotinamida, azetidin-1-il-[6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -piridin-3-il]-metanona, 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -nicotinamida, 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- (1-metil-1H-pirazol-3-il) -nicotinamida, 6- ( (3-butil-isoxazol-4-il) metoxi) -N-isopropil-nicotinamida, 6- ( (3-butil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -nicotinamida, 6- ( (3-butil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- (tetrahidro-piran-4-il) -nicotinamida, 6- ( (3-butil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- ( (S) -2-hidroxi-1-metil-etil) -nicotinamida, N-isopropil- 6-[ (5-metil-3- (1-metil-butil) -isoxazol-4-il) metoxi]-nicotinamida, 6- ( (3-ciclopentil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N-isopropil-nicotinamida, 6- ( (3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N-isopropil- nicotinamida, 6- ( (3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N-ciclopropil-nicotinamida, 6- ( (3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- (tetrahidro-piran-4-il) -nicotinamida, 6- ( (3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- (2-hidroxi-etil) -nicotinamida, 6- ( (3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -nicotinamida, 6- ( (3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N- (2-hidroxi-1-metil-etil) -nicotinamida, N-isopropil- 6-[ (5-metil-3- (tetrahidro-piran-4-il) -isoxazol-4-il) metoxi]-nicotinamida, N- ( (S) -2-hidroxi-1-metil-etil) -6-[ (5-metil-3- (tetrahidro-piran-4-il) -isoxazol-4-il) metoxi]-nicotinamida, 6- ( (3-isobutoxi-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi) -N-isopropil-nicotinamida, N-isopropil- 6- ( (5-metil-3-pirrolidin-1-il-isoxazol-4-il) metoxi) -nicotinamida, N-isopropil- 6- ( (5-metil-3-pirrolidin-1-il-isoxazol-4-il) metoxi) -nicotinamida, 6-[ ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metil) -amino]-N-isopropil-nicotinamida, 6-[ ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metil) -amino]-N- (2-hidroxi-1-metil-etil) -nicotinamida, y 6-