Derivados de indolilmaleimida como inhibidores de la quinasa.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en donde

Ra es hidrógeno u alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;

Rb es hidrógeno; halógeno; CN; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por un OH, halógeno, alcoxi C1-6, NH2, NHalquiloC1-6, o N(alquilo C1-6)2; alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; o cadena de alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido;en donde dicho sustituyente opcional en dicho alcoxi C1-6 y/o dicha cadena de alcoxi C1-6 se selecciona de OH,halógeno, NH2, NH-alquilo C1-6, N(alquilo C1-6)2, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8/ y residuo heterocíclico;Rc es hidrógeno; halógeno; CN; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; siendodicho sustituyente opcional seleccionado de OH, halógeno, NH2, NH-alquilo C1-6, N(alquilo C1-6)2, alcoxi C1-6,cicloalquilo C3-8 y residuo heterocíclico;

cada uno de Rd y Re independientemente, es hidrógeno; halógeno; CN; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; siendodicho sustituyente opcional seleccionado de OH, halógeno, NH2, NH-alquilo C1-6, N(alquilo C1-6)2, alcoxi C1-6,cicloalquilo C3-8 y residuo heterocíclico.

Derivados de indolilmaleimida como inhibidores de la quinasa La presente invención se refiere a nuevos derivados de indolilmaleimida, los procesos para su producción y las composiciones farmacéuticas que los contienen. Más particularmente la presente invención provee un compuesto de fórmula (I)

en donde Ra es hidrógeno u alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; Rb es hidrógeno; halógeno; CN; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, por ejemplo por OH, alcoxi C1-6, NH2, NH

alquilo C1-6, o N (alquilo C1-6) 2; haloalquilo C1-6; alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; o una cadena de alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; Rc es hidrógeno; halógeno; CN; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; cada uno de Rd y Re independientemente, es hidrógeno; halógeno; CN; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;

y R es un radical de fórmula (a) , (b) , (c) , (d) , (e) o (f) ;

en donde también cada uno de R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R2, R2a, R2b, R2c, R2d, y R2e independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno y/u opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1-6, NH2, NH-alquilo C1-4, N (alquilo C1-4) 2, cicloalquilo C3-8 o residuo heterocíclico; cicloalquilo C3-8; o haloalquilo C1-6;

o R1 y R2, R1a y R2a, R1b y R2b, R1c y R2c, R1d y R2d, o R1e y R2e, respectivamente, forman junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, un residuo heterocíclico;

cada uno de R3, R3a, R3b, R3c, R3d, y R3e independientemente, es hidrógeno; halógeno; CN; NO2; alquilo C1-6; haloalquilo C1-6;

R’ es hidrógeno; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; CH2-alquilo C1-5, siendo el alquilo C1-5 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1-6, NH2, NH-alquilo C1-6, o N (alquilo C1-6) 2 ; o, una sal, hidrato y/o solvato de este.

El halógeno puede ser F, Cl, Br o I, preferiblemente F, Cl o Br, aún más preferiblemente F.

Alquilo o alcoxi, como un grupo o presente en un grupo, puede ser lineal o ramificado.

Los posibles sustituyentes de alquilo o alcoxi (tal como o presente en una cadena alcoxi) incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo OH, halógeno, NH2, NH-alquilo C1-6, N (alquilo C1-6) 2, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8 y residuo heterocíclico.

Cuando un alquilo o alcoxi es sustituido, por ejemplo por OH, NH2, NH-alquilo C1-3, N (alquilo C1-3) 2, cicloalquilo C3-8 o un residuo heterocíclico, el sustituyente está preferiblemente en la posición terminal del alquilo o de la cadena alcoxi.

Por haloalquilo C1-6, por ejemplo como Rb, R1, R2, R1a, R2a, R1b, R2b, R1d, R2d, R3, o R’, o haloalcoxi C1-6, se entiende alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, sustituido por 1 a 5 halógenos,

por ejemplo -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHF2-CH2-O- o -CF3-CH2-O-, preferiblemente -CF3.

Por alquilo C1-6 interrumpido por un átomo de oxígeno, por ejemplo como R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R2, R2a, R2b, R2c, R2d, o R2e, se entiende Caalquil-O-Cbalquil, en donde la suma de "a" más "b" está comprendida entre 1 y 6, y siendo a diferente de 0. Dichos índices a y b se seleccionan de un número entero.

Por alcoxi se entiende -O-alquilo. Preferiblemente el alcoxi es -O-CH3.

Por cadena alcoxi se entiende -O-alquilo en donde el alquilo es opcionalmente interrumpido por uno o dos átomos de O. Ejemplos de cadena alcoxi incluyen, pero no se limitan a OCH2CH2OCH2CH2OCH3, o OCH2CH2OCH3. Preferiblemente la cadena alcoxi se termina por -O-CH3.

Alcoxi y cadena alcoxi, por ejemplo como Rb, puede ser no sustituido o sustituido por ejemplo por halógeno, OH, NH2, NH-alquilo C1-6, o N (alquilo C1-6) 2.

Por cicloalquilo C3-8, por ejemplo como R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R2, R2a, R2b, R2c, R2d, o R2e se entiende un anillo no aromático de tres a ocho, preferiblemente cinco a siete, miembros.

Por residuo heterocíclico, por ejemplo como un sustituyente de alquilo o formado por R1 y R2, R1a y R2a, R1b y R2b, R1c y R2c, R1d y R2d, o R1e y R2e, junto con N al cual se unen, respectivamente, se entiende un anillo hetrerocíclico saturado de cinco a ocho, preferiblemente cinco a seis, miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos, preferiblemente seleccionados de N y O. En caso de que el residuo heterocíclico sea un sustituyente de una cadena alquilo, entonces la cadena alquilo comprende al menos 2 átomos de carbono y el residuo heterocíclico no se una al primer átomo de carbono de la cadena alquilo. En caso de que el residuo heterocíclico sea un sustituyente de una cadena alquilo, se puede unir a la cadena alquilo a través de cualquiera de un/el heteroátomo en el anillo, por ejemplo N, o a través de un átomo de carbono en el anillo. De acuerdo con la invención, el residuo heterocíclico es opcionalmente sustituido, en uno o más átomos de carbono en el anillo y/o, por ejemplo en el caso del residuo heterocíclico formado por R1 y R2, R1a y R2a, R1b y R2b, R1c y R2c, R1d y R2d, o R1e y R2e y el átomo de N al cual se unen, en un heteroátomo en el anillo cuando está presente.

Ejemplos de residuos heterocíclicos se pueden derivar de una piperidina, pirrolidina, morfolina, o una piperazina.

Ejemplos de un sustituyente sobre un átomo de carbono en el anillo incluyen por ejemplo alquilo C1-6, por ejemplo CH3.

El residuo heterocíclico preferido es piperazinil, opcionalmente sustituido, por ejemplo por un residuo alquilo C1-6, por ejemplo en el heteroátomo.

De acuerdo con la invención, los siguientes significados se prefieren individualmente o en cualquier subcombinación:

1. Ra es hidrógeno o alquilo C1-6, por ejemplo CH3;

2. Rb es hidrógeno; alquilo C1-6 (por ejemplo CH3) ; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido por halógeno; cadena de alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido por halógeno;

3. Rc es hidrógeno o alquilo C1-6;

4. Rd es hidrógeno o alquilo C1-6;

5. Re es hidrógeno;

6. R es un radical de fórmula (a) ;

7. R es un radical de fórmula (d) ;

8. R es un radical de fórmula (e) ;

9. R es un radical seleccionado de fórmula (a) , (b) , (c) , (d) , y (f) ;

10. cada uno de R1 y R2, independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente interrumpido por un oxígeno O (por ejemplo CH2CH2OCH3) y opcionalmente sustituido por alcoxi C1-6; o haloalquilo C1-6 (por ejemplo CH2F) ;

11. cada uno de R1a y R2a, independientemente, es hidrógeno, o alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 (por ejemplo CF3) ;

12. cada uno de R1c y R2c es hidrógeno;

13. cada uno de R1d y R2d, independientemente, es hidrógeno, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por alcoxi C1-6 o cicloalquilo C3-8) , haloalquilo C1-6, o cicloalquilo C3-8;

14. cada uno de R1e y R2e, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-8;

15. R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno, al cual se unen un residuo heterocíclico, por ejemplo un piperazinil;

16. R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6 (por ejemplo CF3) ;

17. R’ es hidrógeno, halo-alquilo C1-6 (por ejemplo CF3) o alquilo C1-6;

18. R es un radical de fórmula (a) ; Ra es hidrógeno o alquilo C1-6; Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno o cadena de alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por halógeno; cada uno de Rc, Rd y Re es hidrógeno; cada uno de R1 y R2, independientemente, es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente interrumpido por un átomo de O, o haloalquilo C1-6; R3 es hidrógeno o alquilo C1-6;

19. R es un radical de fórmula (b) ; cada uno de Ra y Rb, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-6; cada uno de Rc, Rd y Re es hidrógeno; cada uno de R1, R2, y R3, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-6;

20. R es un radical de fórmula (c) ; cada uno de Ra, Rc, Rd y Re es hidrógeno; Rb es hidrógeno o alquilo C1-6; cada uno de R1, R2, y R3, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-6;

21. R es un radical de fórmula (d) ; cada uno de Ra y Rb, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-6; cada uno de Rc, Rd y Re es hidrógeno; cada uno de R1, R2, y R3, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-6;

22. R es un radical de fórmula (e) ; cada uno de Ra, Rb, y Rc, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-6; cada uno de Rd y Re es hidrógeno; cada uno de R1 y R2, independientemente, es hidrógeno, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-8) , cicloalquilo C3-8 o haloalquilo C1-6 (por ejemplo CH2H2F) ; R3 es hidrógeno, alquilo C16, o haloalquilo C1-6 (por ejemplo CF3) ; R’ es hidrógeno, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido OH;

23. R es un radical de fórmula (f) ; cada uno de Ra, Rb, y Rc, independientemente,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en donde Ra es hidrógeno u alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;

Rb es hidrógeno; halógeno; CN; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por un OH, halógeno, alcoxi C1-6, NH2, NHalquilo C1-6, o N (alquilo C1-6) 2; alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; o cadena de alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; en donde dicho sustituyente opcional en dicho alcoxi C1-6 y/o dicha cadena de alcoxi C1-6 se selecciona de OH, halógeno, NH2, NH-alquilo C1-6, N (alquilo C1-6) 2, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8/ y residuo heterocíclico;

Rc es hidrógeno; halógeno; CN; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; siendo dicho sustituyente opcional seleccionado de OH, halógeno, NH2, NH-alquilo C1-6, N (alquilo C1-6) 2, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8 y residuo heterocíclico;

cada uno de Rd y Re independientemente, es hidrógeno; halógeno; CN; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; siendo dicho sustituyente opcional seleccionado de OH, halógeno, NH2, NH-alquilo C1-6, N (alquilo C1-6) 2, alcoxi C1-6,

cicloalquilo C3-8 y residuo heterocíclico;

R es un radical de fórmula (a) , (b) , (c) , (d) , (e) o (f) :

en donde

también cada uno de R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R2, R2a, R2b, R2c, R2d, y R2e independientemente, es hidrógeno;

alquilo C1-6 opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno y/u opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1-6, NH2, NH-alquilo C1-4, N (alquilo C1-4) 2, cicloalquilo C3-8 o residuo heterocíclico; cicloalquilo C3-8; o haloalquilo C1-6;

o R1 y R2, R1a y R2a, R1b y R2b, R1c y R2c, R1d y R2d, o R1e y R2e, respectivamente, forman junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen un residuo heterocíclico;

cada uno de R3, R3a, R3b, R3c, R3d, y R3e independientemente, es hidrógeno; halógeno; CN; NO2; alquilo C1-6;

halo-alquilo C1-6;

R’ es hidrógeno; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; CH2-alquilo C1-5, siendo el alquilo C1-5 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1-6, NH2, NH-alquilo C1-6, o N (alquilo C1-6) 2;

o un derivado de este fisiológicamente hidrolizable, una sal, hidrato y/o solvato de este.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Ra es hidrógeno o alquilo C1-6.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Rb es hidrógeno; alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido por un halógeno; cadena de alcoxi C1-6 no sustituido o sustituido por un halógeno.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Rb es hidrógeno o metilo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Rc es hidrógeno o alquilo C1-6.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Rd es hidrógeno o alquilo C1-6.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Re es hidrógeno.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde R es un radical de fórmula (a) ;

o en donde R es un radical de fórmula (d) ; o en donde R es un radical de fórmula (e) .

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde R es un radical de fórmula (a) , (b) , (c) , (d) , o (f) .

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas para utilizar como un producto farmacéutico.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas para utilizar en la prevención o tratamiento de trastornos o enfermedades mediadas por linfocitos T y/o PKC, seleccionadas de rechazo agudo o crónico de allo o xenoinjertos de órganos o tejidos, enfermedades injerto contra huésped, aterosclerosis, oclusión vascular debido a lesión vascular, restenosis, obesidad, síndrome X, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de ovario poliquístico, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades del SNC, cáncer, enfermedades infecciosas, shock séptico o síndrome de dificultad respiratoria en adultos, lesión por isquemia/reperfusión, accidente cerebrovascular, isquemia intestinal, falla renal o shock hemorrágico, o shock traumático.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas para utilizar en la prevención o tratamiento de rechazo agudo o crónico del trasplante o enfermedades autoinmunes o inflamatorias mediadas por la célula T.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con un diluente o portador de esta farmacéuticamente aceptable.

14. Una combinación terapéutica, por ejemplo un kit, que comprende a) un inhibidor de activación y proliferación de célula T o de PKC que es un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un segundo agente seleccionado de un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo y anti-diabético.

15. Una combinación terapéutica de la reivindicación 14, en donde el componente a) y el componente b) se pueden utilizar concomitantemente o en secuencia.