Derivados de imidazo-piridina como inhibidores de quinasa del receptor tipo activina (alk4 o alk5).

Un compuesto de Fórmula I,

o solvatos, hidratos o sales de este farmacéuticamente aceptables,

en donde

X es CRx o N;

R1 es NR7R8;

R2 se selecciona de arilo, heterociclil, alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, C(O)NR5R6, halo,alcoxi C1-C7, alquiltio, hidroxilo, alquilcarbonilo C1-C7, carboxi, carbonilo, ciano y sulfonamida, en donde los gruposalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclil opcionalmente se sustituyen por uno o más sustituyentesseleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6;

R3 es H;

R4 es H;

Rx se selecciona de H, OH y alcoxi C1-C3;

R5, R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionado de H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y alquilo C1-C3-cicloalquilo C3-C8;

R8 se selecciona de cicloalquilo C3-C10 y un grupo heterocíclico de 5- o 6-miembros, cada uno opcionalmentesustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, OH y alquilo C1-C6 sustituido por OH oNH2.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/055066.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: RITCHIE,CATHY, LEBLANC,CATHERINE, STIEFL,Nikolaus Johannes, SHAW,DUNCAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/437 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • C07D403/10 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D405/10 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

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Derivados de imidazo-piridina como inhibidores de quinasa del receptor tipo activina (alk4 o alk5).

Fragmento de la descripción:

Derivados de imidazo-piridina como inhibidores de quinasa del receptor tipo activina (alk4 o alk5)

Esta invención se relaciona con compuestos orgánicos y su uso como productos farmacéuticos, en particular para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias tales como hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática; cáncer; enfermedades musculares tales como atrofias musculares y distrofias musculares, y trastornos sistémicos esqueléticos tales como osteoporosis.

En un aspecto, la invención provee un compuesto de Fórmula I:

en donde X es CRx o N;

R1 es NR7R8;

R2 se selecciona de arilo, heterociclil, alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, C (O) NR5R6, halo, alcoxi C1-C7, alquiltio, hidroxilo, alquilcarbonilo C1-C7, carboxi, carbonilo, ciano y sulfonamida, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclil se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6;

R3 es H;

R4 es H, Rx se selecciona de H, OH y alcoxi C1-C3;

R5, R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionado de H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y alquilo C1-C3cicloalquilo C3-C8;

R8 se selecciona de cicloalquilo C3-C10 y un grupo heterocíclico de 5- o 6-miembros, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, OH y alquilo C1-C6 sustituido por OH o NH2;

En una modalidad de la invención como se define anteriormente en cualquier parte, R2 se selecciona de C (O) NR5R6, alcoxi C1-C6, cicloalquenilo C5-C6, halógeno, heteroarilo de 5- o 6-miembros y arilo, en donde los grupos cicloalquenilo, heteroarilo y arilo se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6. Opcionalmente, R2 es heteroarilo de 5- o 6-miembros o arilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6.

En incluso otra modalidad de la invención, se provee un compuesto de Fórmula I, el cual se selecciona de:

4-[3- (2-Furan-3-il-piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino]-ciclohexanol, (1SR, 2SR) -2-[3- (2-Furan-3-ilpiridin- 4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino]-ciclohexanol,

{ (1SR, 2SR) -2-[3- (2-Furan-3-il-piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino]-ciclohexil}-metanol,

(1SR, 2SR) -3-[3- (2-Furan-3-il-piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino]-ciclohexanol,

(1SR, 3RS) -3-[3- (2-Furan-3-il-piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino]-ciclohexanol,

(1SR, 3SR) -3-[3- (2-Furan-3-il-piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino]-1-metil-ciclohexanol,

(1SR, 3RS) -3-{3-[2- (4-Fluorofenil) -piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino}-ciclohexanol,

(1SR, 3SR) -3-{3-[2- (4-Fluorofenil) -piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino}-ciclohexanol,

(1SR, 3RS) -3-[3- (2-Furan-3-il-piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino]-1-metil-ciclohexanol,

3. [3- (2-Furan-3-il-piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridina-5-ilamino]-adamantan-1-ol,

Ciclohexil-[3- (2-furan-3-il-piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridina-5-il]-amina,

(1SR, 3RS) -1-Metil-3-{3-[2- (1-metil-1H-pirazol-3-il) -piridina-4-il]-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino}-ciclohexanol,

(1SR, 3RS) -3-{3-[2- (3-Metil-pirazol-1-il) piridina-4-il]-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino}-ciclohexanol,

(1RS, 3SR) -3-{3-[2- (3-Metil-pirazol-1-il) piridina-4-il]-3H-imidazo (4, 5-b] piridin-5-ilamino}-ciclohexanol,

3. [3- (2-Pirazol) -1-il-piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino]-ciclohexano) , (1SR, 3RS) -1-Metil-3-{3- (2-pirazol1-il-piridina-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino]-ciclohexanol y

(1SR, 3RS) -3-[3- (2-Pirazol-1-il-piridina-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino]-ciclohexanol.

En las modalidades mencionadas en este documento, en las que solo ciertas variables se definen, se pretende que el resto de las variables sean como se definen en cualquier modalidad en este documento. Por lo tanto, la invención provee la combinación de definiciones limitadas u opcionales de las variables.

Se pretende que, los siguientes términos como se utilizan en este documento tengan los siguientes significados:

"Opcionalmente sustituido" como se utiliza en este documento significa que el grupo mencionado puede ser no sustituido, o sustituido en una o dos o tres posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales enumerados a continuación.

"Halo" o "halógeno" como se utilizan en este documento significa flúor, cloro, bromo o yodo.

"Alquilo C1-C3", "alquilo C1-C6", "alquilo C1-C7 y similares, como se utilizan en este documento, indica un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que contiene uno a tres, seis o siete átomos de carbono (o el número relevante) y que puede ser sustituido como se define.

"Arilo", como se utiliza en este documento, representa un sistema de anillo carbocíclico aromático que tiene de 6 a 15 átomos de carbono. Este puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, y puede ser opcionalmente sustituido como se define. Ejemplos de grupos arilo C6-C15 incluyen pero no se limitan a fenil, fenileno, bencenotriilo, indanilo, naftilo,

naftileno, naftalenotriilo y antracenilo.

"Heterociclilo" o "Heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo heterocíclico de 4- a 14- miembros que contiene al menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, que puede ser saturado, parcialmente saturado o aromático (i.e. heteroarilo) . Ejemplos de grupos heterocíclicos de 4 a 14 miembros incluyen pero no se limitan a furano, azetidina, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, 35 tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, piridinona, morfolina, triazina, oxazina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrahidropirano, 1, 4-dioxano, 1, 4-oxatiano, indazol, quinolina, indol, tiazol, tiofeno, isoquinolina, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzofurano, dihidrobenzofurano, benzodioxol, benzimidazol o tetrahidronaftiridina. "Heterociclilo" o "Heterocíclico" también incluye grupos heterocíclicos en puente tales como 3-hidroxi-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il y sistemas de anillo fusionados. El grupo heterocíclico de 4- a 14miembros puede ser no sustituido o sustituido.

"Heterociclilo" incluye grupos heteroarilo y heterocicloalquilo.

"Heteroarilo" es un sistema de anillo aromático que contiene de 5 a 15 átomos en el anillo uno o más de los cuales son heteroátomos seleccionados de O, N o S. Preferiblemente tiene uno o dos heteroátomos. Heteroarilo (arilo heterocíclico) representa, por ejemplo: piridil, indolil, quinoxalinil, quinolinil, isoquinolinil, benzotienil, benzofuranil, benzopiranil, benzotiopiranil, furanil, pirrolil, tiazolil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, imidazolil, tienil. El grupo heteroarilo puede ser sustituido o no sustituido.

"Cicloalquilo C3-C10" indica un anillo carbocíclico completamente saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil o ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, ciclononil o ciclodecil, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptil o biciclooctil. Diferentes números de átomos de carbono pueden ser especificados, con la definición que se modifica en consecuencia. El grupo cicloalquilo puede ser sustituido o no sustituido.

"Cicloalquenilo C5-C10" indica un anillo carbocíclico parcialmente saturado que tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopentenil o ciclohexenil, cicloheptenil, ciclooctenil o ciclononenil, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptenil o biciclooctenil. El anillo o sistema de anillo puede contener más de un enlace doble carbono-carbono. Diferentes números de átomos de carbono pueden ser específicos, con la definición que se modifica en consecuencia.

El grupo cicloalquenilo puede ser sustituido o no sustituido.

"Haloalquilo C1-C7" como se utiliza en este documento indica un alquilo C1-C7 como se define anteriormente sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno. Diferentes números de átomos de carbono pueden ser específicos, con la definición que... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula I,

o solvatos, hidratos o sales de este farmacéuticamente aceptables, en donde X es CRx o N; R1 es NR7R8; R2 se selecciona de arilo, heterociclil, alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, C (O) NR5R6, halo,

alcoxi C1-C7, alquiltio, hidroxilo, alquilcarbonilo C1-C7, carboxi, carbonilo, ciano y sulfonamida, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heterociclil opcionalmente se sustituyen por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; R3 es H; R4 es H; Rx se selecciona de H, OH y alcoxi C1-C3; R5, R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionado de H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y alquilo C1-C3

cicloalquilo C3-C8; R8 se selecciona de cicloalquilo C3-C10 y un grupo heterocíclico de 5- o 6-miembros, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, OH y alquilo C1-C6 sustituido por OH o NH2.

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde R2 se selecciona de C (O) NR5R6, alcoxi C1-C6,

cicloalquenilo C5-C6, halógeno, heteroarilo de 5- o 6-miembros y arilo, en donde los grupos cicloalquenilo, heteroarilo y arilo opcionalmente se sustituyen por uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6.

3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 2, en donde R2 es heteroarilo de 5- o 6-miembros o arilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 y25 alcoxi C1-C6.

4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, seleccionado de: 4-[3- (2-Furan-3-il-piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino]-ciclohexanol, (1SR, 2SR) -2-[3- (2-Furan-3-il-piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino]-ciclohexanol, { (1SR, 2SR) -2-[3- (2-Furan-3-il-piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino]-ciclohexil}-metanol,

(1SR, 2SR) -3-[3- (2-Furan-3-il-piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino]-ciclohexanol, (1SR, 3RS) -3-[3- (2-Furan-3-il-piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino]-ciclohexanol,

(1SR, 3SR) -3-[3- (2-Furan-3-il-piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino]-1-metil-ciclohexanol, (1SR, 3RS) -3-{3-[2- (4-Fluorofenil) -piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino}-ciclohexanol, (1SR, 3SR) -3-{3-[2- (4-Fluorofenil) -piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino}-ciclohexanol, (1SR, 3RS) -3-[3- (2-Furan-3-il-piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino]-1-metil-ciclohexanol,

3. [3- (2-Furan-3-il-piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridina-5-ilamino]-adamantan-1-ol, Ciclohexil-[3- (2-furano-3-il-piridin4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridina-5-il]-amina, (1SR, 3RS) -1-Metil-3-{3-[2- (1-metil-1H-pirazol-3-il) -piridina-4-il]-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino) -ciclohexanol, (1SR, 3RS) -3-{3-[2- (3-Metil-pirazol-1-il) piridina-4-il]-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino}-ciclohexanol, (1RS, 3SR) -3-{3-[2- (3-Metil-pirazol-1-il) piridina-4-il]-3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino}-ciclohexanol, 10 3-[3- (2-Pirazol-1-il-piridin-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino]-ciclohexanol, (1SR, 3RS) -1-Metil-3-{3- (2-pirazol-1-il-piridina-4-il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-5-ilamino}-ciclohexanol y (1SR, 3RS) -3-[3- (2-Pirazol-1-il-piridina-4-il) -3H-imidazo [4, 5-blpiridin-5-ilamino]-ciclohexanol.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 para utilizar como un producto farmacéutico.

6. Una composición farmacéutica incluyendo un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 y uno o más excipientes, diluentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables.

7. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o condición seleccionado de hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, enfermedades musculares, cáncer y osteoporosis.

8. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende la etapa de:

(a) reacción de un compuesto de Fórmula II

dónde X y R1 son como se definen anteriormente en cualquier parte y L1 es un grupo saliente apropiado con un 25 compuesto R2A2 dónde R2 es como se define anteriormente en cualquier parte y A2 es un grupo reactivo apropiado; o (b) reacción de un compuesto de Fórmula III

dónde X y R2 son como se definen anteriormente en cualquier parte y L2 es un grupo saliente apropiado, con un compuesto que tiene la fórmula R1A1, dónde R1 es como se define anteriormente en cualquier parte y A1 es un grupo reactivo apropiado.

9. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 y uno o más agentes terapéuticamente activos.


 

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