Derivados de enfumafungina como agentes antifúngicos.

Un compuesto de Fórmula I: **Fórmul**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

X es O o H,H; 5

R1 es

a) OH;

b) OC(O)alquilo C1-C12, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0, N(R0)2 y CO2R0;

c) OC(O)haloalquilo C1-C6;

d) OC(O)cicloalquilo C3-C8;

e) O-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0 y N(R0)2;

f) OC(O)NH-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo;

g) OC(O)O-alquilo C1-C6;

h) NHC(O)alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo; o

i) (O)nCH2C(O)-alquilo C1-C6.

Derivados de enfumafungina como agentes antifúngicos Acuerdo de investigación conjunto La invención reivindicada se realizó como resultado de las actividades emprendidas dentro del ámbito de un acuerdo 5 de investigación conjunto entre Merck & Co., Inc. and Scynexis Chemistr y & Automation, Inc. (conocido ahora como Scynexis, Inc.) . A continuación se describe el campo de la invención.

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de enfumafungina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a su síntesis, y a su uso como inhibidores de (1, 3) -β-D-glucano sintasa. Los presentes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, así como las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos presentes y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles para el tratamiento o prevención de infecciones fúngicas y enfermedades e afecciones asociadas.

Antecedentes de la invención Las infecciones fúngicas continúan siendo un problema importante de salud. La frecuencia de enfermedades fúngicas adquiridas en hospitales continúan en aumento. Las infecciones fúngicas sistémicas graves en hospitales (tales como candidiasis, aspergillosis, histoplasmosis, blastomicosis y coccidioidomicosis) se observan normalmente en pacientes neutropénicos después de quimioterapia y en otros pacientes oncológicos con inmunosupresión, en pacientes inmunocomprometidos debido al Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) producido por infección por VIH y en pacientes en cuidados intensivos. Las infecciones fúngicas sistémicas producen ~25% de muertes relacionadas por infección en personas leucémicas. Las infecciones debidas a especies de Candida son la cuarta causa de infección sanguínea nosocomial más importante. Las infecciones fúngicas serias pueden producir el 5-10% de muertes en las personas que se someten a transplante de pulmón, páncreas o hígado. Por tanto, aún son muy habituales fracasos de tratamiento con todas la micosis sistémicas. También surge la resistencia secundaria. Continúa habiendo una necesidad en aumento de una nueva terapia eficaz contra infecciones micóticas.

La enfumafungina es un triterpeno glucósido hemiacetal que se produce en fermentaciones de una Hormonema sp. asociada con hojas vivas de Juniperus communis (Patente de Estados Unidos 5, 756, 472; Pelaez et al., Systematic and Applied Microbiology, 23: 333-343, 2000; Schwartz et al., JACS, 122:4882-4886, 2000; Schwartz, R.E., Expert Opinion on Therapeutic Patents, 11 (11) : 1761-1772, 2001) . La enfumafungina es uno de los distintos triterpeno glucósidos que tienen actividades antifúngicas in vitro. El modo de acción antifúngica de la enfumafungina y de otros triterpenoides glucósidos antifúngicos se determinó en que era la inhibición de la síntesis de glucanos de la pared celular fúngica mediante su acción específica sobre (1, 3) -β-D-glucano sintasa (Onishi et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44: 368-377, 2000; Pelaez et al., Systematic and Applied Microbiology, 23: 333-343, 2000; la 1, 3-β-D-glucano sintasa continúa siendo una diana atractiva para la acción farmacológica antifúngica porque está presente en muchos hongos patógenos que proporcionan un espectro amplio antifúngico y no existe ningún homólogo mamífero y como tal, estos compuestos presentan una escasa o ninguna toxicidad basada en mecanismo.

Shafiee et al, Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic 16: 27-32, 2001 describen la desglucosilación enzimática de la enfumafungina y numerosos análogos químicamente sintetizados de la enfumafungina.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de enfumafungina. Estos compuestos o sales farmacéuticamente aceptables son útiles en la inhibición de inhibidores de (1, 3) -β-D-glucano sintasa y por tanto en la prevención o tratamiento de infecciones micóticas producidas por diversos patógenos incluyendo, pero sin limitación, Aspergillus, Cr y ptococcus, Candida, Mucor, Actinomyces, Histoplasma, Dermatophyte, Malassezia, Fusarium, Pneumocystis carinii. En particular, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es O o H, H;

R1 es a) OH;

b) OC (O) alquilo C1-C12, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0, N (R0) 2 y

CO2R0;

c) OC (O) haloalquilo C1-C6;

d) OC (O) cicloalquilo C3-C8;

e) O-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0 y N (R0) 2;

f) OC (O) NH-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo;

g) OC (O) O-alquilo C1-C6;

h) NHC (O) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo; o i) (O) nCH2C (O) -alquilo C1-C6; n es 0 ó 1; R2 es a) CH2R4.

b) CH2CHR3 (CH2) mNR6R7.

c) CH2C (R1) (R9) (CH2) mNR6R7.

d) CH2C (R10) (R11) R12,

e) CH2CH (OR0) CH2OR0,

f) CHR13CHR5 (CH2) mNR6R7,

g) (CH2) pC (R8) (R9) NR6R7 o,

h) CH2CHR5C (R8) R9) NR6R7, m es 0, 1 o 2; p es de 2 a 6; R1 y R2 opcionalmente se toman juntos para formar un metilendioxi o etilendioxi, sin sustituir o sustituido con 1 o 2

sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6;

R3 es a) C (O) R14;

b) CH2OH; o c) CH2OC (O) -alquilo C1-C6; R14 es OH, OR15, H, N (R0) 2 o alquilo C1-C6; R15 es alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre fenilo, OC (O) -alquilo C1-C6,

C (O) OR0, OR0, C (O) N (R0) 2 y C (O) NH2 (CH2) 2-4NH2 y en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; R4 es a) H;

b) (CH2) 1-6-R16;

c) O-alquilo C1-C6;

d) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo, y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, N (R0) 2, OR0, alquilo C1-C6, CF3, OCF3, CO2R0 y C (O) N (R0) 2; e) heterociclilo, en el que el heterociclilo es un anillo no aromático, saturado o insaturado, de 3 o 6 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre oxo, N (R0) 2, OR0, CO2R0, CON (R0) 2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, NHC (=NH) NH2, OC (O) -alquilo C1-C6 y CO2R0; o f) heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, OR0, CO2R0, CON (R0) 2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, NHC (=NH) NH2, OC (O) - alquilo C1-C6 y CO2R0;

R16

es a) H; b) OH; c) NH2;

d) NHC (O) R17;

e) NHSO2R17;

f) NHC (O) NHR0;

g) NHC (O) CHR18NH;

h) heterociclilo, en el que el heterociclilo es un anillo no aromático, saturado o insaturado, de 5 o 6 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, imino, oxo, OR0, CO2R0, CON (R0) 2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, NHC (=NH) NH2, OC (O) -alquilo C1-C6, OR0 y CO2R0;

i) NH-N (alquilo C1-C6) 2;

j) NHC (=NH) NHC (=NH) NH2;

k) NRa (CH2) pNHRa;

l) NRaRb;

m) N (Rb) 2;

n) NHC (=NRd) NH2;

o) NHC (=NRc) NH-alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con fenilo, CF3 o NHC (O) alquilo C1-C6; p) NHC (=NRd) NH-cicloalquilo C3-C6; q) NHC (=NRd) NH-fenilo, en el que dicho fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes

seleccionados entre halo y CF3;

r) CO2-alquilo C1-C6;

s) OCO-alquilo C1-C6;

t) heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, OR0, CO2R0, CON (R0) 2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, NHC... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: 5 X es O o H, H;

R1 es a) OH; b) OC (O) alquilo C1-C12, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0, N (R0) 2 y

CO2R0;

c) OC (O) haloalquilo C1-C6; d) OC (O) cicloalquilo C3-C8; e) O-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0 y N (R0) 2; f) OC (O) NH-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo; g) OC (O) O-alquilo C1-C6;

h) NHC (O) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo; o i) (O) nCH2C (O) -alquilo C1-C6; n es 0 ó 1; R2 es

a) CH2R4,

b) CH2CHR5 (CH2) mNR6R7,

c) CH2C (R8) (R9) (CH2) mNR6R7,

d) CH2C (R10) (R11) R12,

e) CH2CH (OR0) CH2OR0,

f) CHR13CHR5 (CH2) mNR6R7,

g) (CH2) pC (R8) (R9) NR6R7 o,

h) CH2CHR5C (R8) (R9) NR6R7,

m es 0, 1 o 2; p es de 2 a 6; R1 y R2 opcionalmente se toman juntos para formar un metilendioxi o etilendioxi, sin sustituir o sustituido con 1 o 2

sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; R3 es a) C (O) R14; b) CH2OH; o c) CH2OC (O) -alquilo C1-C6;

R14 es OH, OR15, H, N (R0) 2 o alquilo C1-C6;

R15 es alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre fenilo, OC (O) -alquilo C1-C6, C (O) OR0, OR0, C (O) N (R0) 2 y C (O) NH2 (CH2) 2-4NH2 y en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo;

R4 es a) (CH2) 1-6-R16;

b) O-alquilo C1-C6;

c) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo, y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, N (R0) 2, OR0, alquilo C1-C6, CF3, OCF3, CO2R0 y C (O) N (R0) 2;

d) heterociclilo, en el que el heterociclilo es un anillo no aromático, saturado o insaturado, de 3 o 6 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre oxo, N (R0) 2, OR0, CO2R0, CON (R0) 2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, NHC (=NH) NH2, OC (O) -alquilo C1-C6 y CO2R0; o e) heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, OR0, CO2R0, CON (R0) 2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, NHC (=NH) NH2, OC (O) - alquilo C1-C6 y CO2R0;

R16

es a) H; b) OH; c) NH2;

d) NHC (O) R17;

e) NHSO2R17;

f) NHC (O) NHR0;

g) NHC (O) CHR18NH2;

h) heterociclilo, en el que el heterociclilo es un anillo no aromático, saturado o insaturado, de 5 o 6 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, imino, oxo, OR0, CO2R0, CON (R0) 2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, NHC (=NH) NH2, OC (O) -alquilo C1-C6, OR0 y CO2R0;

i) NH=N (alquilo C1-C6) 2;

j) NHC (=NH) NHC (=NH) NH2;

k) NRa (CH2) pNHRa;

l) NRaRb;

m) N (Rb) 2;

n) NHC (=NRd) NH2;

o) NHC (=NRc) NH-alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con fenilo, CF3 o NHC (O) alquilo C1-C6; p) NHC (=NRd) NH-cicloalquilo C3-C6;

q) NHC (=NRd) NH-fenilo, en el que dicho fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre halo y CF3;

r) CO2-alquilo C1-C6;

s) OCO-alquilo C1-C6; t) heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, OR0, CO2R0, CON (R0) 2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, NHC (=NH) NH2, OC (O) -alquilo C1-C6, OR0 y CO2R0; o u) CN;

p es 1, 2, 3 o 4; Ra es H o C (=NH) NH2; Rb es alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2 y OR0; Rc es H o CN; Rd es H o cicloalquilo C3-C6;

R5 es a) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2 y OR0;

b) OH;

c) O-alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo;

d) OC (O) -alquilo C1-C6;

e) cicloalquilo C3-C6;

f) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, OCF3, CF3, N (R0) 2 y OR0;

g) heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, OR0 y alquilo C1-C6; o h) heterociclilo, en el que el heterociclilo es un anillo no aromático, saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, OR0 y alquilo C1-C6;

R6 es H o alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con un anillo saturado, insaturado o aromático, de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno del anillo, y opcionalmente sustituido en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, OR0, CO2R0, CON (R0) 2 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OR0, N (R0) 2, NHC (=NH) NH2, OC (O) alquilo C1-C6, CO2R0, C (O) N (R0) 2 y NHC (O) R0;

R7 es a) H; b) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, OR0, CO2R0,

OC (O) alquilo C1-C6, NHC (O) R0, C (O) N (R0) 2, fenilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que el heteroarilo es como se define más adelante en el apartado (k) y el heterociclilo es como se define más adelante en el apartado (l) ; c) C (O) H; d) C (O) haloalquilo C1-C6; e) C (O) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre CO2R0, OR0,

OCH2CO2R0, N (R0) 2, C (O) alquilo C1-C6, O (CH2) 2Oalquilo C1-C6, C (O) N (R0) 2, OC (O) alquilo C1-C6 y NHC (O) R0;

f) C (O) Oalquilo C1-C6; g) C (O) NH-alquilo C1-C6; h) SO2alquilo C1-C6; i) cicloalquilo C3-C6; j) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo, y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes

seleccionados entre halo, N (R0) 2, OR0, alquilo C1-C6, CF3, OCF3, CO2R0 y C (O) N (R0) 2; k) heteroarilo, en el que el heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, OR0, CO2R0, OC (O) alquilo C1-C6, CON (R0) 2, NHC (O) R0 y alquilo C1-C6 sin sustituir

o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, NHC (=NH) NH2, OC (O) alquilo C1-C6, OR0, CO2R0, C (O) N (R0) 2 y NHC (O) R0;

l) heterociclilo, en el que el heterociclilo es un anillo no aromático, saturado o insaturado, de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S, unidos a través de un carbono o nitrógeno en el anillo, y opcionalmente sustituidos en un carbono o nitrógeno del anillo que no sea el punto de unión, con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, imino, oxo, OR0, CO2R0, OC (O) alquilo C1-C6, CON (R0) 2, NHC (O) R0 y alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre N (R0) 2, NHC (=NH) NH2, OC (O) alquilo C1-C6, OR0, CO2R0, C (O) N (R0) 2 y NHC (O) R0;

m) C (=NH) alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre halo, CF3, N (R0) 2, OR0 y NHC (O) alquilo C1-C6;

n) C (=NRd) NH2;

o) C (=NH) NH-alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, CF3, N (R0) 2, OR0 y NHC (O) alquilo C1-C6;

p) C (=NH) NH-cicloalquilo C3-C6;

q) C (=NH) NH-fenilo, en el que el fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo y CF3; o r) C (=NH) NHC (=NH) NH2;

opcionalmente, R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno acoplado para formar un anillo saturado , insaturado o aromático de 3 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido en un carbono o nitrógeno del anillo que no es el punto de acoplamiento, con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre halo, N (R0) 2, OR0, CO2R0, CON (R0) 2 y alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0 y N (R0) 2, y en el que dos sustituyentes adyacentes de dicho anillo, opcionalmente se toman juntos para formar un anillo saturado, insaturado o aromático, condensado, de 5 o 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o R6 y R9 se toman opcionalmente juntos, estando acoplado el átomo de nitrógeno R6, para formar un anillo pirrolidinilo;

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en a) hidrógeno,

b) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con OR0 o SO2R0,

c) cicloalquilo C3-C6 y

d) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, OCF3, CF3, N (R0) 2 y OR0;

R9 es alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con OR0 o SO2R0;

opcionalmente R8 y R9 se toman juntos para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros saturado que tiene 0-1 heteroátomo seleccionado entre N, O o S;

R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en a) alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con OR0, N (R0) 2, OC (O) alquilo C1-C6 o CO2R0, y b) CO2R0;

R11 es alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido con OR0, OC (O) alquilo C1-C6, OC (O) -fenilo, CO2R0 o N (R0) 2;

R12 es OH o alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con OC (O) alquilo C1-C6 o OR0;

R13 es alquilo C1-C4;

R17

es a) alquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre CO2R0, OR0, N (R0) 2 y OC (O) alquilo C1-C6; b) arilo, en el que el arilo es fenilo o naftilo y el arilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre halo, OR0 y N (R0) 2; o 10 c) haloalquilo C1-C6; R18 es H o alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre OR0, N (R0) 2, heteroarilo, heterociclilo, CO2N (R0) 2 y CO2R0, en el que el heteroarilo es como se ha definido en R16 (t) y el heterociclilo es como se ha definido en R16 (h) ; y cada R0 es independientemente H o alquilo C1-C6.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es C (O) R14, preferentemente, en el que R14 es OH o OR15.

3. El compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es de la Fórmula II:

4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es OC (O) alquilo C1-C2, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre OR0, N (R0) 2, y CO2R0 o en el que R1 es OC (O) NHalquilo C1-C6, sin sustituir o sustituido con fenilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es CH2CHR5 (CH2) mNR6R7, CH2CR8R9 (CH2) mNR6R7 o CHR13CHR5 (CH2) mNR6R7.

6. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es de la Fórmula III-I, III-2, III-3, III-4, IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, V-1 o V-3:

7. El compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula IV-I, en la que R13 es -CH3;

m es O; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH3, CH2CH3, CH2OCH (CH3) 2 y CH (CH3) 2; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH (CH3) 2, CH (CH3) (CH2CH3) , CH2CH2CH2CH3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH3, ciclohexilo, (R) CH (CH3) 2 y (S) CH (CH3) 2;

R6 es H, -CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, CH2CH2OCH3, ciclobutilo, CH2-ciclopropilo, CH (CH3) 2, 10 CH2CH2CH2CH3, CH (CH3) (CH2CH3) , ciclopentilo y ciclohexilo; y R7 es H, -CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2 y CH2CH2CH3.

8. El compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene Fórmula IV-I, en el que R13 es -CH3, m es 0, R8 es -CH3, y R9 es -CH (CH3) 2, preferentemente, en el que R6 es H o -CH3 y R7 es H o -CH3.

9. El compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es de la Fórmula IV-Ia o Fórmula IV-Ib:

en la que R6 es H o -CH3, y R7 es H o -CH3, preferentemente, en el que R6 es H o -CH3, y R7 es -CH3, más preferentemente, en el que R6 es -CH3 y R7 es -CH3.

10. El compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es de la Fórmula III-1, III-2, III-3, III-4, IV-1, IV-2, IV-3 o IV-4 y m es 0.

11. El compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R13 es metilo.

12. El compuesto de la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es de la Fórmula IV-1, IV-2, IV-3 o IV-4 y ambos R8 y R9 son alquilo C1-C3; o R8 y R9 se toman juntos para formar un anillo saturado de 3 a 6 miembros que tiene 0-1 heteroátomo seleccionado entre N, O o S, preferentemente, en el que R8 es metilo y R9 es metilo, etilo o propilo; o R8 y R9 se toman juntos para formar un ciclobutilo.

13. El compuesto de la reivindicación 10 o 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es de la Fórmula IV-1, IV-2, IV-3 o IV-4 y ambos R6 y R7 son H o en el que R6 y R7 son independientemente alquilo C1-C6 sin sustituir, preferentemente, en el que R6 y R7 son independientemente metilo o etilo, o R6 es H y R7 es propilo.

14. El compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es de la Fórmula III-1, III-2, III-3, III-4, V-1 o V-3 y en el que m es 1.

15. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3- (acetiloxi) -2-[ (2S) -2-amino-2, 3-dimetilbutiloxi]-8-[ (1R) 1, 2-dimetilpropil]-1, 6a, 8, 10a-tetrametil-6-oxo-1, 3, 4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidro-2H-1, 4a (metanooximetano) criseno-7-carboxílico,

ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3- (acetiloxi) -2-[ (2S) -2-metilamino-2, 3-dimetilbutiloxi]-8[ (1R) -1, 2-dimetilpropil]-1, 6a, 8, 10a-tetrametil-6-oxo-1, 3, 4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidro-2H-1, 4a (metanooximetano) criseno-7-carboxílico,

ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3- (acetiloxi) -2-[ (2S) -2-dimetilamino-2, 3-dimetilbutiloxi]-8[ (1R) -1, 2-dimetilpropil]-1, 6a, 8, 10a-tetrametil-6-oxo-1, 3, 4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidro-2H-1, 4a (metanooximetano) criseno-7-carboxílico,

ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-acetoxi-2-[[ (2R) -2-amino-2, 3-dimetilbutil]oxi]-8-[ (1R ) -1, 2dimetilpropil]-1, 6a, 8, 10a-tetrametil-6-oxo-1, 3, 4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidro-2H-1, 4a (metanooximetano) criseno-7-carboxílico,

ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-acetoxi-2-[[ (2R) -2-metilamino-2, 3-dimetilbutil]oxi]-8-[ (1R) -1, 2dimetilpropil]-1, 6a, 8, 10a-tetrametil-6-oxo-1, 3, 4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a, 10b, 11, 12.

12. tetradecahidro-2H-1, 4a (metanooximetano) criseno-7-carboxílico, y

ácido (1S, 2R, 3R, 4nR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-acetoxi-2-[[ (2R) -2-dimetilamino-2, 3-dimetilbutil]oxi]-8-[ (1R) 1, 2-dimetilpropil]-1, 6a, 8, 10a-tetrametil-6-oxo-1, 3, 4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-tetradecahidro-2H-1, 4a (metanooximetano) criseno-7-carboxílico,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

16. Un compuesto de la reivindicación 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es:

ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3- (acetiloxi) -2-[ (2S) -2-dimetilamino-2, 3-dimetilbutiloxi]-8[ (1R) -1, 2-dimetilpropil]-1, 6a, 8, 10a-tetrametil-6-oxo-1, 3, 4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a, 10b, 11, 12.

12. tetradecahidro-2H-1, 4a (metanooximetano) criseno-7-carboxílico.

17. Un compuesto de la reivindicación 15, que es:

ácido (1S, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3- (acetiloxi) -2-[ (2S) -2 metilamino-2, 3-dimetilbutiloxi]-815