Derivados de ciclopropilamida `978.

Un compuesto de fórmula I o diaestereoisómeros o enantiómeros de ellos,

o sales farmacéuticamente aceptablesde fórmula I o diaestereoisómeros o enantiómeros de ellas, o mezclas de los mismos:

en donde

A es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;

m es 1 ó 2;

n es 1, 2, 3, 4 ó 5;

cada R1 es independientemente H, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilalquilo,alquiloC1-C6, alqueniloC2-C6, cicloalqueniloC3-C6, alquiniloC2-C6, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo,aminocarbonilalquilo, heterociclo, arilalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterocicloalquilo, ciano, alquilsulfinilo,haloalquilo, NR4R5, -NR6C(≥O)R3, -C(≥O)NR4R5, alcoxi, halógeno, alquilcarbonilo o hidroxi (-OH);

R2 es cicloalquiloC3-C8 o alquiloC1-C6;

R3 es H, alquiloC1-C6, alcoxiC1-C6, -NHalquiloC1-C6 o -N(alquiloC1-C6)2 o R3 y el N del grupo -NR6C(≥O)R3 formanjuntos un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado entre O y N;R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre H y alquiloC1-C6; y R6 es H o está ausente; siempre quecuando [N y R3 están unidos, R6 está ausente i).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2008/050723.

Solicitante: ASTRAZENECA AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: 151 85 SÖDERTÄLJE SUECIA.

Inventor/es: BRUGEL, TODD, ANDREW, GRIFFIN,Andrew, LABRECQUE,Denis, BROWN,DEAN, EDWARDS,PHIL, WESOLOWSKI,STEVEN, ARNOLD,JAMES, GROBLEWSKI,THIERRY, THRONER,SCOTT.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D207/12 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de oxígeno o azufre.
  • C07D211/40 C07D […] › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › Atomos de oxígeno.
  • C07D295/18 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › por radicales derivados de ácidos carboxílicos, o sus análogos de azufre o nitrógeno.

PDF original: ES-2442926_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de ciclopropilamida ‘978

En la presente, se divulga por lo menos un derivado de la ciclopropilamida, por lo menos una composición farmacéutica que contiene por lo menos un derivado de la ciclopropilamida divulgado en la presente y por lo menos un derivado de la ciclopropilamida divulgado en la presente para su uso en el tratamiento de por lo menos un trastorno asociado con el receptor H3 de la histamina.

Actualmente, el receptor H3 de la histamina es de interés en la formulación de medicamentos nuevos. El receptor H3 es un autorreceptor presináptico localizado en los sistemas nerviosos periférico y central, la piel y los órganos, como, por ejemplo, los pulmones, el intestino y probablemente, el bazo y el tracto gastrointestinal. Ciertos indicios recientes sugieren que el receptor H3 posee una actividad intrínseca constitutiva in vitro e in vivo (es decir, es activo en ausencia de un agonista) . Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. Se ha demostrado que el receptor H3 de la histamina regula la liberación de la histamina y también de otros neurotransmisores, como, por ejemplo, serotonina y acetilcolina. Algunos ligandos H3 de la histamina, como, por ejemplo, el antihistamínico H3 o agonista inverso, pueden aumentar la liberación de neurotransmisores en el cerebro, mientras que otros ligandos H3 de la histamina como, por ejemplo, los agonistas del receptor H3 pueden inhibir la biosíntesis de la histamina e inhibir la liberación de neurotransmisores. Esto sugiere que los agonistas, antagonistas y agonistas inversos del receptor H3 de la histamina podrían mediar en la actividad neuronal. Por consiguiente, se está trabajando para crear nuevos medicamentos focalizados en el receptor H3 de la histamina.

En la presente, se describen compuestos de fórmula I o diaestereoisómeros o enantiómeros de ellos, o sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I o diaestereoisómeros o enantiómeros de ellas, o mezclas de los mismos:

O

I

en donde A es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; m es 1 ó 2; n es 1, 2, 3, 4 ó 5; cada R1 es independientemente H, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquiloC1-C6, alqueniloC2-C6, cicloalqueniloC3-C6, alquiniloC2-C6, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, heterociclo, arilalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterocicloalquilo, ciano, alquilsulfinilo, haloalquilo, NR4R5, −NR6C (=O) R3, -NHS (O) 2R3, −C (=O) NR4R5, alcoxi, halógeno, alquilcarbonilo o hidroxi (−OH) ; R2 es cicloalquiloC3-C8 o aquiloC1-C6; R3 es H, alquiloC1-C6, alcoxiC1-C6, −NHalquiloC1-C6 o −N (alquiloC1-C6) 2 o R3 y el N del grupo −NR6C (=O) R3 forman juntos un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado entre O y N; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre H y alquiloC1-C6 o R4, R5 y el N al que están unidos, forman juntos un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado entre N; y R6 es H o está ausente; siempre que cuando N y R3 están unidos, R6 está ausente.

En la presente se describen también compuestos de conformidad con la fórmula I o diaestereoisómeros o enantiómeros de ellos, o sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I o diaestereoisómeros o enantiómeros de ellas, o mezclas de los mismos, para usar como un medicamento.

Se describe también en la presente el uso de los compuestos de conformidad con la fórmula I o diaestereoisómeros

o enantiómeros de ellos, o sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I o diaestereoisómeros o enantiómeros de ellas, o mezclas de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de por lo menos un trastorno seleccionado entre déficit cognitivo en esquizofrenia, narcolepsia, obesidad, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, dolor y enfermedad de Alzheimer.

Se describe además en la presente el uso de los compuestos de conformidad con la fórmula Ic o diaestereoisómeros o enantiómeros de ellos, o sales farmacéuticamente aceptables de fórmula Ic o diaestereoisómeros o enantiómeros de ellas, o mezclas de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de por lo menos un trastorno seleccionado entre déficit cognitivo en esquizofrenia, narcolepsia, obesidad, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, dolor y enfermedad de Alzheimer.

Se describe también en la presente una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula I o Ic o diaestereoisómeros o enantiómeros del mismo, o sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I o Ic o diaestereoisómeros o enantiómeros de ellas, o mezclas de los mismos y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En la presente se describe también por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula I o Ic (o diaestereoisómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I o Ic

o diaestereoisómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos) para su uso enel tratamiento de por lo menos un trastorno seleccionado entre déficit cognitivo en esquizofrenia, narcolepsia, obesidad, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, dolor y enfermedad de Alzheimer en un animal de sangre caliente. El uso comprende administrar a dicho animal que necesita tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula I o Ic o diaestereoisómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I o Ic o diaestereoisómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos.

En la presente también se describe por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula I o Ic (o diaestereoisómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I o Ic

o diaestereoisómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos) para su uso en el tratamiento de un trastorno en donde modular el receptor H3 de la histamina es beneficioso. El uso comprende administrar a un animal de sangre caliente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con la fórmula I o Ic o diaestereoisómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos o sales de fórmula I farmacéuticamente aceptables de fórmula I o Ic o diaestereoisómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos.

El experto en la materia comprenderá mejor las características y ventajas de la invención al leer la siguiente descripción detallada. Se comprenderá también que algunas características de la invención, que por razones de claridad se describen en la presente en el contexto de realizaciones separadas, también pueden combinarse para formar una sola realización. De manera inversa, varias características de la invención, que por razones de brevedad se describen en el contexto de una sola realización, se pueden combinar para formar subcombinaciones.

A menos que se establezca específicamente lo contrario, las referencias en singular pueden también incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a un/una o a un/una o más.

Las realizaciones identificadas en la presente como ejemplos solo se proporcionan a efectos ilustrativos y no restrictivos.

A menos que se indique lo contario, se supone que un heteroátomo con valencias libres posee suficiente átomos de hidrógeno para saturar las valencias.

Las definiciones proporcionadas en la presente prevalecen sobre las definiciones brindadas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente incorporada a la presente por referencia.

A continuación, se definen los términos utilizados en la descripción de la invención. A menos que se indique lo contario, la definición inicial proporcionada para un grupo o término se aplica cada vez que ese grupo o término se utiliza individualmente o como parte de otro grupo.

A lo largo de toda la memoria descriptiva, el experto en la materia podrá elegir los grupos y sus sustituyentes adecuados para proporcionar fragmentos y compuestos estables.

El término "Cm-Cn" o "grupo Cm-Cn" utilizado solo o como prefijo se refiere a cualquier grupo que tiene de m a n átomos de carbono. Por ejemplo, el término “alquiloC1-C4” se refiere a un grupo alquilo que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.

Los términos "alquilo" y "alc" se refieren a un radical alcano (hidrocarburo) recto o ramificado que contiene de 1 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos “alquilo”... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I o diaestereoisómeros o enantiómeros de ellos, o sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I o diaestereoisómeros o enantiómeros de ellas, o mezclas de los mismos:

O

I

en donde A es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; m es 1 ó 2; n es 1, 2, 3, 4 ó 5; cada R1 es independientemente H, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquiloC1-C6, alqueniloC2-C6, cicloalqueniloC3-C6, alquiniloC2-C6, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, heterociclo, arilalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterocicloalquilo, ciano, alquilsulfinilo, haloalquilo, NR4R5, −NR6C (=O) R3, −C (=O) NR4R5, alcoxi, halógeno, alquilcarbonilo o hidroxi (−OH) ; R2 es cicloalquiloC3-C8 o alquiloC1-C6; R3 es H, alquiloC1-C6, alcoxiC1-C6, −NHalquiloC1-C6 o −N (alquiloC1-C6) 2 o R3 y el N del grupo −NR6C (=O) R3 forman juntos un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado entre O y N; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre H y alquiloC1-C6; y R6 es H o está ausente; siempre que cuando [N y R3 están unidos, R6 está ausente i) .

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde A es arilo.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde A es heteroarilo.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 en donde A es fenilo.

5. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R1 es –C (=O) NR4R5.

6. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R4 es H.

7. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R5 es H.

8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R2 es propilo, isopropilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

9. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R2 es ciclobutilo.

10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde m es 1.

11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde n es 1.

12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R3 es H, alquiloC1C6, alcoxiC1-C6, -NHalquiloC1-C6 o -N (alquiloC1-C6) 2.

13. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 en donde el compuesto está seleccionado entre:

trans- (4-isopropilpiperazin-1-il) - (2-fenilciclopropil) metanona; trans- (4-ciclohexilpiperazin-1-il) - (2-fenil-ciclopropil) metanona; trans- (4-cicloheptilpiperazin-1-il) - (2-fenilciclopropil) metanona; trans- (4-ciclobutilpiperazin-1-il) - (2-fenilciclopropil) metanona; trans- (4-ciclopropilpiperazin-1-il) - (2-fenilciclopropil) metanona; trans- (4-ciclopentilpiperazin-1-il) - (2-fenilciclopropil) metanona; trans- (2-fenilciclopropil) - (4-propilpiperazin-1-il) metanona; trans- (4-ciclobutil-1, 4-diazepan-1-il) - (2-fenilciclopropil) metanona; trans- (4-terc-butilpiperazin-1-il) - (2-fenilciclopropil) metanona; trans-[2- (4-fluorofenil) ciclopropil]- (4-isopropilpiperazin-1-il) metanona; trans-[2- (4-fluorofenil) ciclopropil]- (4-isopropilpiperazin-1-il) metanona, enantiómero 1; trans-[2- (4-fluorofenil) ciclopropil]- (4-isopropilpiperazin-1-il) metanona, enantiómero 2; trans-[2- (4-bromofenil) ciclopropil]- (4-ciclobutilpiperazin-1-il) metanona; (1S, 2S) - (2- (4-bromofenil) ciclopropil) (4-ciclobutilpiperazin-1-il) metanona; (1R, 2R) - (2- (4-bromofenil) ciclopropil) (4-ciclobutilpiperazin-1-il) metanona; trans-1-{4-[2- (4-ciclobutilpiperazina-1-carbonil) ciclopropil]fenil}-3-metilimidazolidin-2-ona; trans- (4-ciclobutilpiperazin-1-il) {-2-[4- (pirrolidin-1-il) fenil]ciclopropil} metanona; trans-{2-[4- (1H-pirazol-4-il) fenil]ciclopropil}- (4-ciclobutilpiperazin-1-il) metanona; trans-4-[2- (4-ciclobutilpiperazina-1-carbonil) ciclopropil]benzonitrilo; trans-4-[2- (4-ciclobutilpiperazina-1-carbonil) ciclopropil]benzonitrilo enantiómero 1; trans-4-[2- (4-ciclobutilpiperazina-1-carbonil) ciclopropil]benzonitrilo, enantiómero 2; (4-ciclobutilpiperazin-1-il) ( (1S, 2S) -2-fenilciclopropil) metanona; (4-ciclobutilpiperazin-1-il) ( (1R, 2R) -2-fenilciclopropil) metanona; trans- (4-ciclobutilpiperazin-1-il) (2- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) ciclopropil) metanona; trans- (4-ciclobutilpiperazin-1-il) -[2- (4-fluorofenil) ciclopropil]metanona; trans-[2- (3-bromofenil) ciclopropil]- (4-ciclobutilpiperazin-1-il) metanona; trans-3-[2- (4-ciclobutilpiperazina-1-carbonil) ciclopropil]benzonitrilo; trans- (4-isopropilpiperazin-1-il) - (2-fenilciclopropil) metanona, enantiómero 1; trans- (4-isopropilpiperazin-1-il) - (2-fenilciclopropil) metanona, enantiómero 2; 3- (trans-2- (4-ciclobutilpiperazina-1-carbonil) ciclopropil) benzamida; 3- ( (trans) -2- (4-ciclobutilpiperazina-1-carbonil) ciclopropil) benzamida, enantiómero 1; 3- ( (trans) -2- (4-ciclobutilpiperazina-1-carbonil) ciclopropil) benzamida, enantiómero 2; 4- ( (trans) -2- (4-ciclobutilpiperazina-1-carbonil) ciclopropil) benzamida; 4- ( (trans) -2- (4-ciclobutilpiperazina-1-carbonil) ciclopropil) benzamida, enantiómero 1; 4- ( (trans) -2- (4-ciclobutilpiperazina-1-carbonil) ciclopropil) benzamida, enantiómero 2; (4-isopropilpiperazin-1-il) (2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) ciclopropil) metanona; y (4-ciclobutilpiperazina-1-il) ( (1S, 2S) -2- (4- (pirimidin-5-il) fenil) ciclopropilmetanona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de ellos.

14. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 que es 4- ( (trans) -2- (4-ciclobutilpiperazin-1carbonil) ciclopropil) benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

15. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 que es 4- ( (trans) -2- (4-ciclobutilpiperazin-1carbonil) cyclopropil) benzamida, enantiómero 1, o 4- ( (trans) -2- (4-ciclobutilpiperazin-1-carbonil) ciclopropil) benzamida, enantiómero 2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

16. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

17. Por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para usar como un medicamento.

18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento de por lo menos un trastorno seleccionado entre déficits cognitivos en esquizofrenia, narcolepsia, obesidad, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, dolor y enfermedad de Alzheimer.


 

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