Derivados de carboxamida de pirrrolidina, piperidina y hexahidroazepina para el tratamiento de trastornos de la trombosis.

Un proceso de enriquecimiento entiomérico que comprende la resolución de amidasa de penicilina del AG3 racémico

DERIVADOS DE CARBOXAMIDA DE PIRROLIDINA, PIPERIDINA Y HEXAHIDROAZEPINA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE LA TROMBOSIS

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La agregación plaquetaria constituye la respuesta hemostática inicial para cortar la hemorragia inducida por lesión vascular. Sin embargo, la extensión patológica de este proceso hemostático normal puede conducir a la formación de trombos. La vía frecuente final en la agregación plaquetaria es la unión de fibrinógeno a glicoproteína plaquetaria IIb/IIIa expuesta activada (GPIIb/IIIa) . Por lo tanto, los agentes que interrumpen la unión de fibrinógeno a GPIIb/IIIa inhiben la agregación plaquetaria. Estos agentes son, por lo tanto, útiles para tratar los trastornos trombóticos mediados por plaquetas tales como la trombosis arterial y venosa, el infarto agudo de miocardio, la angina inestable, la reoclusión después de la terapia trombolítica y de la angioplastia, la inflamación, y diversos trastornos vaso-oclusivos. El receptor de fibrinógeno (GPIIb/IIIa) se activa mediante estímulos tales como ADP, colágeno, y trombina exponiendo dominios de unión a dos diferentes regiones peptídicas de fibrinógeno: Arg-Gly-Asp (RGD) de la cadena _ y His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val (HHLGGAKQAGDV, 400-411) de la cadena. Puesto que estos fragmentos peptídicos han demostrado ellos mismos inhibir la unión de fibrinógeno a GPIIb/IIIa, un mimético de estos fragmentos también serviría como antagonista. De hecho, antes de esta invención, se han revelado potentes antagonistas basados en RGD que inhiben la unión de fibrinógeno a GPIIb/IIIa y la agregación plaquetaria, por ejemplo, el Ro-438857 (L. Alig, J. Med. Chem. 1992, 35, 4.393) tiene un IC50 de 0’094 μM contra la agregación plaquetaria inducida por trombina in vitro. Algunos de estos agentes han demostrado también eficacia in vivo como agentes antitrombóticos y, en algunos casos, han sido también utilizados conjuntamente con terapia fibrinolítica, por ejemplo la t-PA o estreptoquinasa (J. A. Zablocki, Current Pharmaceutical Design 1995, 1, 533) . Como se demuestra por los resultados de los estudios farmacológicos descritos en la Patente Europea 0 923 555, los compuestos de la presente invención muestran la capacidad de bloquear la unión de fibrinógeno a GPIIb/IIIa aislada (IC50’s 0’0002-1’39 μM) , inhiben la agregación plaquetaria in vitro en presencia de diversos estímulos plaquetarios (0’019-65’0 μM frente a trombina) , y además, inhiben la agregación plaquetaria ex vivo en modelos animales. Adicionalmente, estos agentes exhiben eficacia en modelos animales de trombosis como sus progenitores habían demostrado (“Nipecotic Acid Derivatives As Antithrombotic Compounds”, solicitud nº de Serie 08/213772, registrada el 16 de marzo de 1994) . Los compuestos de la presente invención muestran eficacia como agentes antitrombóticos en virtud de su capacidad para prevenir la agregación plaquetaria. Adicionalmente, debido a que los compuestos de esta invención inhiben la adherencia célula-célula o célula-matriz mediada por integrinas, también pueden ser útiles contra la inflamación, la reabsorción ósea, la metástasis de células tumorales, etc. (D. Cox, Drug News & Perspectives 1995, 8, 197) .

DIVULGACION DE LA INVENCION

La invención se refiere a un proceso como se establece en las reivindicaciones 1 y 2 y un compuesto como se establece en la reivindicación 3.

La presente divulgación también está dirigida en general a compuestos representados por la siguiente fórmula general (I) :

donde A, X, M, R5, R10 y n son en lo sucesivo como se ha definido. Estos inhibidores de la agregación plaquetaria son útiles para tratar trastornos trombóticos mediados por las plaquetas como la trombosis arterial y venosa, el infarto de miocardio agudo, la reoclusión posterior a la terapia trombolítica y la angioplastia, inflamación, angina inestable, y una variedad de trastornos vaso-oclusivos. Estos compuestos son también útiles como antitrombóticos usados en conjunción con terapia fibrinolítica (por ejemplo t-PA o estreptoquinasa) . también se divulgan en la presente composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

DESCRIPCION DETALLADA

Más particularmente, la presente divulgación está dirigida a compuestos de la siguiente fórmula (I) :

en donde M es (CH2) m o piperidina-1-il;

en donde A es seleccionado de cualquiera de piperidina-2-il, piperidina-3-il, piperidina-4-il, piperazina1-il, pirrolidina2-il, pirrolidina-3-il, NHR2, o en donde R9 es seleccionado de cualquiera de H, alquilo, CH (NH) , CMe (NH) o acilo, preferiblemente R9 es hidrógeno; en donde R10 es H o C (O) N (R1) YZ en donde R1 es seleccionado de H o cicloalquilo;

en donde R2 es seleccionado de cualquiera de H, alquilo o acilo. Preferiblemente R2 es hidrógeno; en donde R5 es H o C (O) NHQ (CHW) rCO2R8; en donde Q es seleccionado de CH2, CH-arilo, CH-heteroarilo, CHheteroarilo sustituido o CH-alquilo, preferiblemente Q es CH2, CH-heteroarilo sustituido o CH-heteroarilo; W es seleccionado de H o N (R6) T-R7, preferiblemente W es H cuando Q es CH, y N (R6) -T-R7 cuando Q es CH2; en donde R6 es seleccionado de cualquiera de H, alquilo o acilo; preferiblemente R6 es hidrógeno, T es seleccionado de C (O) , C (N-CN) o SO2, preferiblemente T es C (O) y R4 es seleccionado de cualquiera de alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, o aminoalquilo; y R8 es seleccionado de H, alquilo o aralquilo; preferiblemente R8 es H,

en donde m es un entero 1, 2, ó 3. Preferiblemente m es 1 ó 2; en donde X es seleccionado de cualquiera de C (O) , C (O) O, C (O) NH, CH2, o SO2; en donde n es un entero 1, 2 ó 3; en donde r es 0 ó 1; en donde R1 es seleccionado de H o cicloalquilo; en donde Y es seleccionado de cualquiera de (CH2) p, CH (R3) (CH2) q, (CH2) qCH (R3) , (CH (COR4) CH2) q, (CH2) qCHOH o

piperidina-3-ácido carboxílico; con la condición de que cuando Y es (CH2) p y p es 2, X es distinto a C (O) o cuando X es C (O) entonces o R1 es distinto a H o R2 es distinto a H, y con la condición de que cuando Y es (CH (CO2R4) CH2) q, X es distinto a C (O) o CH2;

en donde p es 2 ó 3; en donde q es 1, 2, ó 3. Preferiblemente, q es 1. en donde R3 es alquilo, C2-C8 alquinilo, arilo, aralquilo o heteroarilo; en donde R4 es H o alquilo o cicloalquilo. Preferiblemente, R4 es hidrógeno. en donde Z es CO2H, CO2alquilo, SO3H, PO3H2, o 5-tetrazol; siempre que al menos uno de R5 y R10 sea hidrógeno;

o el enantiómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Preferiblemente, el grupo C (O) N (R1) YZ está unido al anillo de carbono del azaciclo central en la posición 3ó 4- (posición 4 cuando es más grande que un anillo de cinco miembros) , y más preferiblemente la posición 3.

Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario el alquilo y el alcoxi ya sean usados solos o como parte de un grupo sustituyente, incluyen cadenas rectas y ramificadas que tienen 1-8 carbonos. por ejemplo los radicales de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3 (2metil) butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 2 -metilpentilo. Los radicales de alcoxi son éteres de oxígeno formados de los grupos alquilo de cadena recta o ramificada anteriormente descritos. Los grupos de cicloalquilo contienen 5-8 carbonos de anillo y preferiblemente 6-7 carbonos.

El término "arilo", "heteroarilo" o "heteroarilo sustituido" como se usa en la presente solo o en combinación con otros términos indica grupos aromáticos o heteroaromáticos como fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, furanilo, o quinolino en donde el sustituyente es un grupo alquilo. El término "aralquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo.

El término "acilo" como se usa en la presente significa un radical orgánico que tiene 2-6 átomos de carbono derivados de un ácido orgánico por la eliminación del grupo hidroxilo.

Los compuestos de la presente invención y divulgación también pueden estar presentes en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La sal farmacéuticamente aceptable generalmente toma una forma en la que el nitrógeno en el sustituyente de la 1-piridina (pirrolidina, piperazina) está protonado con un ácido inorgánico u orgánico. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen el clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metasulfónico, hidroxitanesulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2naftalenosulfónico,... [Seguir leyendo]

1. Un proceso de enriquecimiento entiomérico que comprende la resolución de amidasa de penicilina del AG3 racémico

2. El proceso de la reivindicación 1, en donde la resolución tiene lugar en una solución acuosa a un pH de 7, 5.

3. Un compuesto de fórmula AG4