PARCHE TRANSDÉRMICO PARA LA ADMINISTRACIÓN DE 17-DEACETIL NORGESTIMATO, EN COMBINACIÓN CON UN ESTRÓGENO.

SE PRESENTAN COMPOSICIONES Y METODOS PARA PREVENIR LA OVULACION EN UNA MUJER,

ASI COMO LAS COMPOSICIONES Y LOS METODOS DE TRATAMIENTO HORMONAL SUSTITUTIVO. LAS COMPOSICIONES PUEDEN ADMINISTRARSE MEDIANTE LA UTILIZACION DE UN PARCHE TRANSDERMICO. EL PARCHE ADMINISTRARA A LAS MUJERES NORGESTIMATO 17 - DESACETILO SOLO O EN COMBINACION CON UN ESTROGENO COMO ETINILESTRADIOL.

Parche transdérmico para la administración de 17-deacetil norgestimato, en combinación con un estrógeno.

La presente invención se refiere a la administración transdérmica de fármacos. Más concretamente, se refiere a unos parches para la administración transdérmica de 17-desacetil-norgestimato, combinado con un estrógeno, en concreto etinil-estradiol.

Combinaciones de norgestimato (Ngm) y etinil-estradiol (EE) se administran a las mujeres por vía oral como anticonceptivos. Bringer J., Am. J. Obstet. Gynecol. (1992) 166: 1969-77. McGuire, J.C. et al., Am. J. Obstet. Gynecol. (1990) 163: 2127-2131 sugiere que el Ngm administrado vía oral se metaboliza a 17-desacetil-norgestimato (17-d-Ngm) , 3-ceto-norgestimato y levonorgestrel (Lng) , y que estos metabolitos podrían contribuir a la respuesta farmacológica al fármaco cuando se administra vía oral.

Chien y col., en la patente estadounidense número 4.906.169, describen parches transdérmicos para la liberación conjunta de estrógenos y progestinas a mujeres con fines anticonceptivos. Mencionan el EE como uno de los estrógenos que se podrían administrar desde el parche, y Ngm y Lng como posibles progestinas que se podrían administrar.

Los solicitantes desconocen cualquier técnica que describa una administración vía transdérmica o por otras vías de administración de 17-d-Ngm, sólo o combinado con un estrógeno.

La presente invención proporciona un parche transdermico para evitar la ovulación en una mujer, según lo definido en la reivindicación 1, adaptado para administrar una cantidad inhibidora de ovulación de 17- desacetil-norgestimato. Una cantidad eficaz puede ser de 150 a 350 Ig/día de 17-desacetil-norgestimato, preferiblemente de 175 a 300 Ig/día. En una forma de presentación preferida, el parche esta adaptado para administrar conjuntamente una cantidad inhibidora de la ovulación de un estrógeno como el etinil-estradiol. Una cantidad eficaz es de 150 a 350 Ig/día de 17-desacetil-norgestimato, preferiblemente de 175 a 300 Ig/día, y de 10 a 35 Ig/día de etinil-estradiol.

Los parches transdérmicos de la invención confieren anticoncepción a las mujeres. También están adaptados para un tratamiento de sustitución hormonal.

Por consiguiente, la presente invención también proporciona un parche transdermico para administrar un tratamiento de sustitución hormonal a una mujer, según lo definido en la reivindicación 5.

Los parches se han concebido para administrar a la piel 17-d-Ngm y un estrógeno de forma continuada durante un periodo prolongado, típicamente de 1 a 7 días y preferiblemente de 7 días.

Cuando los parches se llevan como anticonceptivos, normalmente se colocará un parche sobre la piel el quinto día del ciclo menstrual, y se reemplazará según sea necesario hasta que se hayan cumplido los 21 das de uso. Por ejemplo, en el caso de un parche para 7 días, se requerirán tres parches para administrar el fármaco o los fármacos durante el periodo de 21 días. Si se desea, es posible utilizar un parche placebo de aquí en adelante hasta el quinto día del siguiente ciclo menstrual. Esta pauta se repite en cada ciclo menstrual.

Tanto el 17-d-Ngm como los estrógenos inhiben la ovulación, aunque por vías metabólicas diferentes. 17-d-Ngm inhibe la liberación de la hormona luteinizante (LH) , mientras que el efecto principal del estrógeno es inhibir la secreción de la hormona estimulante del folículo (FSH) . Por consiguiente, cuando se administra una combinación de 17-d-Ngm y estrógeno mediante un parche según la invención, se evita la ovulación por inhibición del estímulo de la ovulación y/o por inhibición del crecimiento de los folículos. La administración de 17-d-Ngm se cree ventajosa con respecto del compuesto original (Ngm) o el resto de sus metabolitos, puesto que 17-d-Ngm inhibe poco o nada la actividad andrógena.

La dosis efectiva de 17-d-Ngm para la inhibición de la ovulación está normalmente comprendida en el intervalo de 150 a 350 Ig/día, más preferiblemente entre 175 y 300 Ig/día y mejor aún entre 175 y 250 Ig/día. Típicamente, los parches propuestos en la presente invención tendrán una superficie basal (el área de intercambio por difusión con la piel) de entre 10 y 50 cm2. La dosis de estrógeno eficaz para la inhibición de la ovulación dependerá del estrógeno concreto que se coadministre. Por ejemplo, cuando el estrógeno sea el etinil-estradiol, la dosis será normalmente de 10 Ig/día como mínimo, preferiblemente de 10 a 35 Ig/día, y más preferiblemente de aproximadamente 20 Ig/día. Los parches contendrán cantidades suficientes de 17-d-Ngm y de estrógeno para proporcionar las dosis diarias necesarias para el tiempo de uso previsto para el parche. Típicamente, estas dosis son de 20 Ig/día a 200 Ig/día de etinil-estradiol, y preferiblemente de 30 Ig/día a 150 Ig/día.

Los parches de la presente invención tienen estructura laminada matricial o de tipo monolítico. Estos parches transdérmicos son muy conocidos en el ámbito de las técnicas transdérmicas. Comprenden una capa matricial, que contiene el fármaco o los fármacos mezclados con un adhesivo sensible a la presión, y una capa de soporte. La matriz sirve como reservorio del fármaco y como medio mediante el cual el parche se pega a la piel. Antes de su uso, el parche incluye también una capa formada por una cubierta de liberación impermeable.

La capa de soporte es impermeable al fármaco y al resto de los componentes de la matriz y delimita la superficie superior del parche. Puede estar compuesta por una capa única de película de polímero, o ser un laminado de una o mas capas de polímero y una hoja de metal. Ejemplos de polímeros adecuados para el uso como películas de soporte son: el cloruro de polivinilo, el cloruro de polivinilideno, las poliolefinas -como los copolimeros de acetato de etilen-vinilo-, el polietileno y el polipropileno, el poliuretano y los poliésteres como el tereftalato de polietileno.

El adhesivo de la matriz, sensible a la presión, es una silicona o poliisobutileno (PIB) . Esos adhesivos son muy conocidos en el campo de las técnicas transdérmicas. Véase, por ejemplo, el "Manual de Tecnologías de Adhesivos Sensibles a la Presión" (Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology) , 2a edicion (1989) , Van Nostrand, Reinhold.

Los adhesivos de poliisobutileno son mezclas de PIB de alto peso molecular (APM) y PIB de bajo peso molecular (BPM) . Esas mezclas ya se han descrito, por ejemplo en PCT/US91/02516. El peso molecular del PIB de APM suele estar comprendido en el intervalo de 700.000 a 2.000.000 Da, mientras que el del PIB de BPM normalmente está dentro del intervalo de 35.000 a 60.000 Da. Los pesos moleculares mencionados aquí son medias ponderadas. La relación de peso del PIB de APM y el PIB de BPM de los adhesivos normalmente varía entre 1:1 y 1:10. El adhesivo de PIB también incluirá normalmente un adhesivo, como el aceite de polibuteno, y resinas alifáticas de temperatura de transición vítrea (Tg) alta y peso molecular bajo, como las resinas ESCOREZ™ de Exxon Chemical disponibles en el mercado. Los polímeros de poliisobutileno son comercialmente disponibles bajo la marca comercial VISTANEX™ de Exxon Chemical.

Los adhesivos de silicona que se pueden usar para formar la matriz son típicamente dimetil-polisiloxanos o dimetil-difenil-polisiloxanos de peso molecular alto. Las formulaciones de los adhesivos de silicona que son útiles para los parches transdérmicos se describen en las patentes estadounidenses número 5.232.702, 4.906.169 y 4.951.622.

Los estrógenos que se pueden combinar con el 17-d-Ngm en la matriz son: el 17-Ã?-estradiol y sus ésteres como el valerato de estradiol, el cipionato de estradiol, el acetato de estradiol, el benzoato de estradiol y EE. EE es un estrógeno preferido para usar en combinación con el 17-d-Ngm. Las combinaciones de EE y 17-d-Ngm pueden afectar favorablemente parámetros metabólicos como el aumento de las lipoproteínas séricas de densidad alta y la reducción de la relación entre las lipoproteínas de densidad baja y las lipoproteínas de densidad alta del suero.

Además del adhesivo sensible a la presión, el 17-d-Ngm y el estrógeno opcional, la matriz contendrá normalmente cantidades suficientes de potenciadores de la permeabilidad, para aumentar la permeabilidad del 17-d-Ngm y el estrógeno a través de la piel y proporcionar flujos comprendidos en los intervalos mencionados mas arriba.... [Seguir leyendo]

1. Un parche transdérmico para evitar la ovulación de la mujer, el cual comprende:

(a) una capa de soporte; y

(b) una capa matricial subyacente a la capa de soporte, la capa matricial que comprende una mezcla de

17-desacetil-norgestimato, un estrógeno, un potenciador de la permeabilidad y un adhesivo sensible a la presión, y está adaptada para tener un intercambio por difusión con la piel de la mujer y para administrar a la mujer una cantidad inhibidora de la ovulación de 17-desacetil-norgestimato y de estrógeno, en donde el adhesivo sensible a la presión es un adhesivo de silicona o un adhesivo de poliisobutileno.

2. El parche de la reivindicación 1, en el cual la mencionada cantidad inhibitoria de la ovulación de 10 17-desacetil-norgestimato es de 150 a 350 Ig/día.

3. El parche de la reivindicación 2, en el cual la mencionada cantidad inhibitoria de la ovulación de 17-desacetil-norgestimato es de 175 a 300 Ig/día.

4. El parche de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual la mezcla comprende además una polivinilopirrolidona.

5. Un parche transdérmico para proporcionar tratamiento de sustitución hormonal a una mujer que comprende:

(a) una capa de soporte; y

(b) una capa matricial subyacente a la capa de soporte, la capa matricial que comprende una mezcla de 17-desacetil-norgestimato, un estrógeno, un potenciador de la permeabilidad y un adhesivo sensible a la presión, y está adaptada para tener un intercambio por difusión con la piel de la mujer y para coadministrar a la

mujer una cantidad terapéutica de 17-desacetil-norgestimato y de estrógeno, en donde el adhesivo sensible a la presión es un adhesivo de silicona o un adhesivo de poliisobutileno.

6. El parche de la reivindicación 1 o la reivindicación 5, en el cual el estrógeno es un estradiol.

7. El parche de la reivindicación 6, en el cual el estradiol es etinil-estradiol.

8. El parche de la reivindicación 7, en el cual la mencionada cantidad es de 175 a 300 Ig/día de 25 17-desacetil-norgestimato y de 10 a 35 Ig/día de etinil-estradiol.

9. El parche de la reivindicación 6, en el cual el estradiol es 17-Ã?-estradiol.

10. El parche de la reivindicación 9, en el cual la mencionada cantidad es de 175 a 300 Ig/día de 17-desacetil-norgestimato y de 30 a 150 Ig/día de 17-Ã?-estradiol.

11. El parche de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual el adhesivo sensible a la presión 30 es un poliisobutileno.

12. El parche de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el cual el potenciador de la permeabilidad a la piel es un éster lactato de un alcohol alifático de C12 a C18, ácido oleico y PGML.

13. El parche de la reivindicación 12, en la cual el potenciador de la permeabilidad a la piel es el lactato de laurilo.