COMPUESTOS DE CARBAMATO PARA SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR.
Uso de un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en la Fórmula (I) y la Fórmula (II):
en las que fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4; en el que alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con fenilo (en el que fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano); en un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor; con la condición de que el compuesto no incluya un enantiómero de Fórmula (a) sustancialmente libre de otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula (a), en la que X, R1 y R2 tienen el mismo significado que anteriormente, para su uso en la prevención o tratamiento del dolor neuropático y el dolor asociado con cefalea en brotes y migraña
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2002/005421.
Solicitante: ORTHO-MCNEIL PHARMACEUTICAL, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: U.S. ROUTE NO.202 RARITAN, NJ 08869-0602 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: ZHAO, BOYU, PLATA-SALAMAN, CARLOS,R., TWYMAN, ROY,E..
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 21 de Febrero de 2002.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/27 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › de ácidos carbámicos o tiocarbámicos, p. ej. meprobamato, carbacol, neostigmina.
Clasificación PCT:
- A61K31/27 A61K 31/00 […] › de ácidos carbámicos o tiocarbámicos, p. ej. meprobamato, carbacol, neostigmina.
- A61P25/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
Clasificación antigua:
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2356617_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Campo de la invención
Esta invención se refiere al uso de un compuesto de carbamato en el tratamiento del dolor. Más particularmente, esta invención se refiere al uso de compuestos monocarbamato o dicarbamato 2-fenil-1,2-etanodiol 5 halogenados para el tratamiento del dolor.
Antecedentes de la invención
Generalmente el dolor se define como una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada con el daño verdadero o potencial del tejido (Wileman L, Advances un pain Management, Scrip Report, 2000).
El dolor agudo es una respuesta fisiológica a un estimulo químico, térmico o mecánico adverso que puede 10 asociarse con cirugía, traumatismo o enfermedad aguda. Estos estados incluyen, pero sin limitación, dolor postoperatorio, lesiones asociadas con la medicina deportiva, síndrome del túnel carpiano, quemaduras, esguinces y distensiones músculo esqueléticas, distensión musculotendinosa, síndromes de dolor cervicobranquial, dispepsia, úlcera gástrica, úlcera duodenal, dolor por cálculo renal, dolor de la vesícula biliar, dolor por cálculo biliar, dismenorrea, endometriosis, dolor obstétrico, dolor reumatológico o dolor dental. 15
El dolor crónico es un estado de dolor más allá de la causa normal de una lesión o enfermedad y puede ser la consecuencia de una inflamación o de etapas graves, progresivas, dolorosas de una enfermedad. Los diversos tipos de dolor crónico incluyen, pero sin limitación, cefalea, migraña, neuralgia trigeminal, síndrome de articulación temporomandibular, síndrome de fibromialgia, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor de huesos debido a osteoartritis, osteoporosis, metástasis ósea o razones desconocidas, gota, fibrosis, dolor miofacial, síndromes de salida torácica, 20 dorsalgia superior o dorsalgia inferior (en el que la dorsalgia es el resultado de una enfermedad sistémica, regional o primaria de la medula (radiculopatía)), dolor pélvico, dolor torácico cardiaco, dolor torácico no cardiaco, dolor asociado con lesión de la medula, dolor central post-ictus, dolor por cáncer, dolor por sida, dolor por células falciformes o dolor geriátrico.
Los anticonvulsivos se han usado eficazmente para el tratamiento del dolor desde 1940 cuando se 25 demostró que la fenitoína, originalmente usada para la epilepsia, tenía efectos benéficos sobre la neuralgia trigeminal. Se ha documentado bien que la carbamazepina, el clonazepam, el ácido valproico, la gabapentina, la lamotrigina y el topiramato, originalmente desarrollados como anticonvulsivos para el tratamiento de epilepsia, han demostrado todos eficacia para diversas afecciones del dolor crónico que incluyen neuralgia trigeminal, glosofaríngea, laringe superior y post-herpética, dolor tabético, dolor de la extremidad fantasma, profilaxis de la 30 migraña, esclerosis múltiple, síndrome talámico, neuropatía diabética y dolor neuropático (Swerdlow M, Anticonvulsant drugs and chronic pain, Clin. Neuropharmacol., 1984, 7, 51-82; Ettore B, The use of anticonvulsants in neurological conditions other than epilepsy: A review of the evidence from randomized controlled trials, CNS Drugs, 1999, 11, 1, 61-82; Leslie M, Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 (suplem. 6), S66-S72; Hansen HC, Treatment of chronic pain with antiepileptic drugs: a new era, Southerm Medical Journal, 1999, 92, 7, 35 642-9). Los anticonvulsivos reducen la excitabilidad de las neuronas mediante sus propiedades neuroestabilizadoras, lo cual puede contribuir a su eficacia para el tratamiento del dolor, ya que los impulsos del dolor se transmiten desde los nociceptores hasta la corteza cerebral por medio de rutas específicas a través de la medula espinal, el tallo cerebral y el tálamo.
Los compuestos de carbamato de fenilalquilo sustituidos se han descrito en la patente de Estados Unidos 40 Nº 3.265.728 de Bossinger, et al, (incorporada en este documento como referencia), como útiles en el tratamiento del sistema nervioso central, que tienen propiedades tranquilizantes, sedantes y de relajación muscular de la fórmula:
en la que R1 es un carbamato o un carbamato de alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono en el grupo 45 alquilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo o hidroxialquilo que contiene de 1 a 2 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo que contiene de 1 a 2 átomos de carbono; y X puede ser halógeno, metilo, metoxi, fenilo, nitro o amino.
Se ha descrito un método para inducir el alivio y la relajación muscular con carbamatos en la patente de
Estados Unidos Nº 3.313.692 de Bossinger, et al. (incorporada en este documento por referencia) mediante la administración de un compuesto de la fórmula:
en la que W representa un radical alifático que contiene menos de 4 átomos de carbono, en la que R1 representa un radical aromático, R2 representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono, y X 5 representa radicales de hidrógeno o hidroxi o alcoxi y alquilo que contienen menos de 4 átomos de carbono o el radical:
en la que B representa un radical de amina orgánica del grupo que consiste en radicales heterocíclico, ureido e hidrazino y el radical -N(R3), en el que R3 representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos 10 de carbono.
Las formas ópticamente puras de monocarbamatos de 2-fenil-1,2-etanodiol sustituidos con halógeno y dicarbamatos también se han descrito en la patente de Estados Unidos Nº 6.103.759 de Choi, et al (incorporada en este documento como referencia), como eficaces para el tratamiento y prevención de trastornos del sistema nervioso central incluyendo convulsiones, epilepsia, ictus y espasmos musculares; y también como útiles en el tratamiento de 15 enfermedades del sistema nervioso central, particularmente como anticonvulsivos, antiepilépticos y agentes neuroprotectores y relajantes musculares de acción central, de las fórmulas:
en las que un enantiómero predomina y las que el anillo de fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados entre flúor, cloro, bromo o yodo, y cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se selecciona entre 20 hidrógeno y grupos alquilo lineales o ramificados con uno a cuatro átomos de carbono opcionalmente sustituidos con un grupo fenilo con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquiloxi, amino, nitro y ciano. Se describen formas enantioméricas puras y mezclas enantioméricas en las que uno de los enantiómeros predomina en la mezcla para los compuestos representados por las fórmulas anteriores; preferiblemente uno de los enantiómeros predomina a una extensión de aproximadamente el 90% o mayor, y más 25 preferiblemente, aproximadamente el 98% o mayor.
El documento WO-A-02/07822 describe un método para el tratamiento o la prevención del dolor neuropático y el dolor asociado a cefalea en brotes y migraña en el que una cantidad terapéuticamente eficaz de un enantiómero de Fórmula (a)
sustancialmente libre de otros enantiómeros o de una mezcla enantiomérica, en la que predomina una mezcla enantiomérica para la Fórmula (a), se administra a un sujeto que necesita del mismo.
Los compuestos de carbamato de 2-fenil-1,2-etanodiol substituido con halógeno de Fórmula (I) o Fórmula (II) no se han descrito previamente como útiles para el tratamiento del dolor. Recientes estudios preclínicos han 5 revelado propiedades farmacológicas previamente desconocidas que sugieren que un compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (II) es útil en el tratamiento del dolor. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención enseñar un método para el uso de un compuesto de Fórmula (I) o de Fórmula (II) en el tratamiento del dolor.
Sumario de la Invención
La presente invención se refiere al uso de un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en la 10 Fórmula (I) y la Fórmula (II):
en las que
el fenilo se substituye en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y 15
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4; en el que el alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con fenilo (en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Uso de un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en la Fórmula (I) y la Fórmula (II):
en las que
fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y 5
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4; en el que alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con fenilo (en el que fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano);
en un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor; 10
con la condición de que el compuesto no incluya un enantiómero de Fórmula (a) sustancialmente libre de otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula (a),
en la que X, R1 y R2 tienen el mismo significado que anteriormente, para su uso en la prevención o tratamiento del dolor neuropático y el dolor asociado con cefalea en brotes y migraña. 15
2. El uso de la reivindicación 1, en el que X es cloro.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que X está sustituido en la posición orto del anillo fenilo.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan entre hidrógeno.
5. Uso de un enantiómero seleccionado entre el grupo que consiste en la Fórmula (I) y la Fórmula (II) o una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero seleccionado entre el grupo que consiste en la Fórmula 20 (I) y la Fórmula (II)
en las que
fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y 5 alquilo C1-C4; en el que alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con fenilo (en el que fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano);
en un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor;
con la condición de que el enantiómero no incluya un enantiómero de Fórmula (a) sustancialmente libre de 10 otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula (a),
en la que X, R1 y R2 tienen el mismo significado que anteriormente, para su uso en la prevención o el tratamiento del dolor neuropático y el dolor asociado con cefalea en brotes y migraña.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que el enantiómero seleccionado entre el grupo que consiste en la 15 Fórmula (I) y la Fórmula (II) es un enantiómero seleccionado entre el grupo que consiste en la Fórmula (I) y la Fórmula (II):
7. El uso de la reivindicación 6, en el que predomina un enantiómero seleccionado entre el grupo que consiste en la Fórmula (Ib) y la Fórmula (llb) a la extensión de aproximadamente el 90% o mayor.
8. El uso de la reivindicación 6, en el que predomina un enantiómero seleccionado entre el grupo que consiste en la Fórmula (Ib) y la Fórmula (llb) a la extensión de aproximadamente el 98% o mayor.
9. El uso según las reivindicaciones 1 ó 5, en el que el dolor se selecciona entre dolor agudo o dolor crónico. 5
10. El uso según las reivindicaciones 1 ó 5, en el que la cantidad eficaz es de aproximadamente 0,01 mg/kg/dosis a aproximadamente 100 mg/kg/dosis.
11. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en la Fórmula (I) y la Fórmula (II):
en las que 10
fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4; en el que alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con fenilo (en el que fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste 15 en halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano); para el tratamiento del dolor;
con la condición de que el compuesto no incluya un enantiómero de Fórmula (a) sustancialmente libre de otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula (a),
en la que X, R1 y R2 tienen el mismo significado que anteriormente, para su uso en la prevención o 20 tratamiento del dolor neuropático y el dolor asociado con cefalea en brotes y migraña.
12. Un enantiómero seleccionado entre el grupo que consiste en la Fórmula (I) y la Fórmula (II) o una mezcla enantiomérica, en la que predomina un enantiómero seleccionado entre el grupo que consiste en la Fórmula (I) y la Fórmula (II):
en las que
fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y
R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y 5 alquilo C1-C4; en el que alquilo C1-C4 está opcionalmente sustituido con fenilo (en el que fenilo está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano); para el tratamiento del dolor;
con la condición de que el enantiómero no incluya un enantiómero de Fórmula (a) sustancialmente libre de otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero de Fórmula (a), 10
en la que X, R1 y R2 tienen el mismo significado que anteriormente, para su uso en la prevención o tratamiento del dolor neuropático y el dolor asociado con cefalea en brotes y migraña.
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