Derivados de carbamato de 1-alquil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y su uso como antagonistas de receptores muscarínicos.

Compuesto de fórmula general (I)**Fórmula**

un enantiómero individual o una mezcla racémica del mismo

en la que R1,

R2 y R3 son radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, OH,NO2, SH, CN, F, Cl, Br, I, COOH, CONH2, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4,alquilsulfonilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F o alquilo C1-C4 sustituidoopcionalmente con uno o varios F u OH; alternativamente, o bien R1 y R2, o bien R2 y R3, pueden estarformando un birradical seleccionado del grupo que consiste en -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-;R4 es un radical seleccionado del grupo que consiste en:

a) un radical unido en C de un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos unheteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S o N, estando este anillo heterocíclico sustituidocon uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo (≥O),SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4,alquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F, OH o alcoxilo C1-C4sustituido opcionalmente con uno o varios F.

Derivados de carbamato de 1-alquil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y su uso como antagonistas de receptores muscarínicos La presente invención se refiere a compuestos novedosos de tipo 3-alquilfenilcarbamoiloxi-1-alquil-1azoniabiciclo[2.2.2]octano, que actúan como antagonistas de receptores muscarínicos, a la preparación de tales compuestos y al uso de los mismos en la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con el aparato respiratorio, el aparato digestivo y el sistema urinario.

Estado de la técnica anterior

Se sabe que los compuestos que tienen un efecto antagonista de receptores muscarínicos inducen broncodilatación, inhibición de la motilidad gastrointestinal, reducción de la secreción de ácidos gástricos, sequedad bucal, midriasis,

taquicardia, así como, inhibición de la contracción de la vejiga urinaria.

Entre 1983 y 1993 se produjeron continuos avances en el conocimiento de la farmacología de los receptores muscarínicos. Durante este período se clonaron y expresaron un total de cinco genes humanos que codifican para subtipos de receptores muscarínicos (m1, m2, m3, m4 y m5) , que codificaron cinco receptores funcionales (M1, M2,

M3, M4 y M5) .

El receptor M1 es un receptor neuronal postsináptico localizado principalmente en cerebro y en ganglios parasimpáticos periféricos. En el músculo cardíaco liso existe una población mayoritaria de receptores M2. El receptor M3 está localizado predominantemente en tejidos glandulares exocrinos tales como las glándulas salivales.

El receptor M4 está presente principalmente en la corteza cerebral, el núcleo estriado y algunas localizaciones periféricas en especies específicas. El receptor M5 se ha descrito en los vasos cerebrales. En el músculo liso del tracto intestinal, vejiga urinaria y bronquio coexisten receptores M2 y M3. Sin embargo, los datos funcionales comúnmente aceptados indican que el receptor M3 es el responsable del efecto contráctil del neurotransmisor endógeno en los últimos tres tejidos.

Se han desarrollado pocos antagonistas de M3 que carecen de afinidad por M2. La presente invención contribuye a cubrir esta necesidad proporcionando este tipo de antagonistas.

Resulta interesante obtener antagonistas selectivos del receptor M3 para evitar los efectos adversos debidos al

bloqueo de otros receptores muscarínicos, principalmente los efectos cardíacos debidos a la inhibición del receptor M2. Actualmente, oxibutinina (Alza) , trospio (Madaus) y tolterodina (Pharmacia) , entro otros, son compuestos disponibles comercialmente que muestran una selectividad reducida por los receptores M2 y M3. Sin embargo darifenacina (Pfizer) y solifenacina (Yamanouchi) , ambos en fase clínica, presentan actividad antagonista de M3 con una afinidad reducida por el receptor M2.

Por el contrario, el bromuro de tiotropio (Böehringer Ingelheim) se une con una afinidad similar a los receptores muscarínicos M3 y M2. Sin embargo, se disocia más lentamente de los receptores M3 que de los M2 y, por consiguiente, tiene un efecto de acción prolongada sobre el receptor M3. En consecuencia, puede considerarse un compuesto antagonista de M3 funcionalmente selectivo.

Las siguientes son algunas solicitudes de patente que reivindican compuestos con estructuras carbámicas como antagonistas selectivos del receptor M3, : documentos JP 04/95071, WO 95/06635, EP 747355, EP 801067 y WO 0200652. Todos estos documentos describen carbamatos distintos a los descritos en la presente invención y las dos últimas describen los estructuralmente más próximos a los reivindicados en el presente documento. En el documento WO 0104118 se describen algunos ésteres de alquilquinuclidinio como antagonistas selectivos de receptores M3, pero también son diferentes a los compuestos reivindicados en la presente invención.

Los compuestos reivindicados en la presente invención pueden usarse o bien solos o bien en asociación con otros agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en: bloqueadores de los canales de calcio, antagonistas de receptores α-adrenérgicos, agonistas β2, agonistas de dopamina, corticosteroides, inhibidores de la fosfodiesterasa 4, antagonistas de leucotrieno D4, antagonistas de endotelina, antagonistas de sustancia-P, antitusivos, descongestionantes, antagonistas de histamina H1, inhibidores de la 5-lipooxigenasa, antagonistas de VLA-4 y teofilina.

Sumario de la invención Un aspecto de la presente invención se refiere a proporcionar nuevos carbamatos de alquilquinuclidinio de fórmula general (I)

un enantiómero individual o una mezcla racémica del mismo,

en la que R1, R2 y R3 son radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, OH, NO2, SH, CN, F, Cl, Br, I, COOH, CONH2, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F u OH; alternativamente, o bien R1 y R2, o bien R2 y R3, pueden estar formando un birradical seleccionado del grupo que consiste en -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-;

R4 es un radical seleccionado del grupo que consiste en:

a) un radical unido en C de un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S o N, estando este anillo heterocíclico sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo (=O) , SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F;

b) un radical unido en C de un sistema de anillos bicíclico que consiste en un anillo de fenilo condensado a un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S o N, estando este sistema de anillos bicíclico sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo (=O) , SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F, OH o alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F;

c) fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F, OH o alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F;

R5 es un radical seleccionado del grupo que consiste en:

a) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, todos ellos sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo (=O) , SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, NR7CO-alquilo C1-C4, COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F, OH o alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F;

b) alquilo C1-C10 sustituido con uno o varios radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en R6, COR6, NH2, NR6R7, CONR6R7, NR7COR6, OH, OR6, COOR6, OCOR6, SO2R6, SH, SR6, SOR6, COSR6, SCOR6, CN, F, Cl, Br, NO2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, norbomenilo o biciclo[2.2.1]heptanilo;

R6 es un radical seleccionado del grupo que consiste en:

a) alquilo C1-C5, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, norbomenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, todos ellos sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo (=O) , SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, NR7CO-alquilo C1-C4, COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F, OH o alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F;

b) fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, NR7CO-alquilo C1-C4, COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F, OH o alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F;

c) un radical unido en C de un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (I)

un enantiómero individual o una mezcla racémica del mismo en la que R1, R2 y R3 son radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, OH,

NO2, SH, CN, F, Cl, Br, I, COOH, CONH2, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F u OH; alternativamente, o bien R1 y R2, o bien R2 y R3, pueden estar formando un birradical seleccionado del grupo que consiste en -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-;

R4 es un radical seleccionado del grupo que consiste en:

a) un radical unido en C de un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S o N, estando este anillo heterocíclico sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo (=O) ,

SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F, OH o alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F;

b) un radical unido en C de un sistema de anillos bicíclico que consiste en un anillo de fenilo condensado a un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S o N, estando este sistema de anillos bicíclico sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo (=O) , SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F, OH o alcoxilo C1-C4

sustituido opcionalmente con uno o varios F;

c) fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F, OH o alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F;

R5 es un radical seleccionado del grupo que consiste en:

a) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, todos ellos sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo (=O) , SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, NR7CO-alquilo C1-C4, COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F, OH o alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F;

b) alquilo C1-C10 sustituido con uno o varios radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en R6, COR6, NH2, NR6R7, CONR6R7, NR7COR6, OH, OR6, COOR6, OCOR6, SO2R6, SH, SR6, SOR6, COSR6, SCOR6, CN, F, Cl, Br, NO2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, norbomenilo o biciclo[2.2.1]heptanilo;

R6 es un radical seleccionado del grupo que consiste en:

a) alquilo C1-C5, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, norbomenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, todos ellos sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo (=O) , SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, NR7CO

alquilo C1-C4, COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F, OH o alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F;

b) fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, NR7CO-alquilo C1-C4, COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F, OH o alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F;

c) un radical unido en C de un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, estando este anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo (=O) , SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, NR7CO-alquilo C1-C4, COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F, OH o alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F; y

d) un radical unido en C de un sistema de anillos bicíclico que consiste en un anillo de fenilo condensado con un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, estando este sistema de anillos bicíclico sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, oxo (=O) , SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, COOH, NR7CO-alquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F, OH o alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F;

R7 es un radical seleccionado del grupo que consiste en H, fenoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4 o alquilo C1-C5; y

X- es un anión fisiológicamente aceptable, tal como cloruro, bromuro, yoduro, hidróxido, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, trifluoroacetato, fumarato, citrato, tartrato, oxalato, succinato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es un tiofeno sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F, OH o alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F.

3. Compuestos según la reivindicación 1, en el que R4 es un fenilo sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F, OH o alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R5 es un alquilo C1-C5 sustituido con un radical seleccionado del grupo que consiste en R6, COR6, NR6R7, CONR6R7, NR7COR6, OR6, COOR6, OCOR6, SR6, SOR6, SO2R6; y

R6 es un radical seleccionado del grupo que consiste en:

a) fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, SH, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4,

alquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F, OH o alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F;

b) un radical unido en C de un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, estando este anillo heterocíclico sustituido 55 opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, SH, NO2, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F, OH o alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F.

5. Compuesto intermedio de fórmula (X) un enantiómero individual, una mezcla racémica o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1,

en la que R1, R2, R3, R8 y R9 son radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, OH, NO2, SH, CN, F, Cl, Br, I, CONH2, COOH, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o varios F o alquilo C1-C4

sustituido opcionalmente con uno o varios F u OH, excepto cuando R8 y R9 son H; alternativamente o bien R1 y R2, o bien R2 y R3, pueden estar formando un birradical seleccionado del grupo que consiste en -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la configuración de la posición 3 15 en el anillo de quinuclidina es (R) .

7. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de incontinencia urinaria.

8. Uso según la reivindicación 7, en el que la incontinencia urinaria está provocada por vejiga hiperactiva.

9. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome del intestino irritable.

10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consistente en enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, asma, enfisema o rinitis.

12. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la preparación de un medicamento para intervenciones oftálmicas.

13. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

6, asociado con otro agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en: bloqueadores de los canales de calcio, antagonistas de receptores α-adrenérgicos, agonistas β2, agonistas de dopamina, corticosteroides, inhibidores de la fosfodiesterasa IV, antagonistas de leucotrieno D4, antagonistas de endotelina, antagonistas de sustancia-P, antitusivos, descongestionantes, antagonistas de histamina H1, inhibidores de la 5-lipooxigenasa, antagonistas de VLA-4 y teofilina; y asociado además con excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.